三阴性乳腺癌治疗初现曙光

●王敏

目前，乳腺癌患者的生存率有了显著改善，唯独三阴性乳腺癌疗效不佳。可喜的是，随着PARP抑制剂和戈沙妥珠单抗的出现，三阴性乳腺癌治疗已初显曙光。

三阴性乳腺癌为何更凶险

乳腺癌病理检测有3个指标最重要：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）。根据这3个指标检查结果的不同组合，乳腺癌分为不同的型，常见的有3种：①激素反应型—ER或PR受体阳性；②癌基因表达型—Her-2高表达（Her-2強阳性）；③三阴型—ER、PR和Her-2均为阴性。

抗癌药物要发挥作用，必须在肿瘤细胞上找到作用的“靶子”（药物靶点）。三阴型乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER-2，让乳腺癌内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗均无效，患者往往只有化疗“一条路”。而化疗毒性比较大，在杀伤肿瘤细胞的同吋，正常细胞也受到伤害。相当一部分患者承受不了化疗的毒副作用带来的痛苦，且因“盲目”化疗容易产生耐药，3年内的复发率高达40%～50%，一旦发生远处转移则几乎不可治愈。

更为瞩目的是，三阴性乳腺癌在亚洲年轻女性群体中占比较高，占乳腺癌15%～20%。正因为如此，三阴性乳腺癌堪称最“毒”的乳腺癌，是乳腺癌治疗中的一道难题。

有没有更好的方法，可以以较小代价换来三阴性乳腺癌较好疗效？目前临床研究发现了两个比较成功的方向：一个是PARP抑制剂；二是ADC药物（抗体偶联药物）。

PARP抑制剂用“合成致死”机制治疗癌症

我们机体发育的任何阶段都可能发生DNA损伤，若损伤得不到正确修复，则可能引发细胞凋亡。正常情况下，体内有对应的修复团队，包括DNA单链和双链修复。

DNA单链损伤依赖于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）修复，双链损伤则依赖于同源重组（HRR）修复。参与HRR修复的蛋白非常之多，BRCA1/2最著名。BRCA1/2基因突变称之为同源重组修复缺陷（HRD）。

基因分析发现，三阴性乳腺癌患者中有相当一部分携带了BRCA基因突变，其细胞DNA双链损伤修复存在缺陷，基因组出现不稳定性状态，容易接受特定治疗。如果携带BRCA基因突变的肿瘤患者，再使用PARP抑制剂，使细胞DNA单链修复也出现障碍，则会促进癌细胞死亡。

这种使DNA损伤两种修复途径（DNA单链修复与双链修复）均出现障碍，而促进肿瘤细胞凋亡的方法，就是“合成致死”作用机制。（正常细胞因无BRCA1/2突变，使用PARP，DNA不会合成致死）

PARP抑制剂欧美上市的药物目前有三个：奥拉帕尼、尼拉帕尼及芦卡帕利；中国大陆上市的有两个，奥拉帕尼（利普卓）与尼拉帕尼。

ADC类药物戈沙妥珠单抗

三阴性乳腺癌不表达HER2，因此，研究者正在开发可替代的靶点。在探索Trop-2（一种在乳腺癌中过度表达的跨膜糖蛋白）相关靶点的过程中，戈沙妥珠单抗应运而生。

Trop-2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2），在正常组织中表达很低或几乎没有，而在多种肿瘤中表达明显升高，其中乳腺癌高达78%，三阴性乳腺癌高达95%。

戈沙妥珠单抗（sacituzumabgovitecan）是针对Trop-2靶点的抗体偶联药物（ADC），结构包括一个人源化Trop-2抗体，一个SN-38有效载荷，和一个可水解连接子。既有抗体药物的高特异性，也有细胞毒药物的高活性。

戈沙妥珠单抗的特点在于人源化单克隆抗体，可高度特异性与Trop-2抗原相结合，将SN-38载荷中的细胞毒药物（伊利替康的活性代谢物）带到癌细胞区域释放出来，起到精准杀伤癌细胞的作用。在提高药效的同时，可减少对非靶标细胞的毒副作用，可谓一石二鸟。