基于数据挖掘谢德聪教授治疗输卵管炎性不孕的用药规律研究*

张炜霖，潘丽贞，谢德聪

(1.福建中医药大学，福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属南平市人民医院，福建 南平 353000；3.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003)

输卵管炎性不孕是指因各种感染因素导致输卵管黏膜被破坏，管腔黏膜充血、水肿、渗出、粘连引起输卵管狭窄、输卵管积水、输卵管完全或不全堵塞等造成输卵管功能障碍，最终导致女性不孕[1-2]。随着社会和环境的变化，输卵管炎性不孕的患者日益增多，WHO一项研究显示：每年约有45万人因感染导致输卵管阻塞[3]。谢德聪教授为全国第五批名老中医药专家学术继承指导教授，80岁高龄仍坚持在妇科临床岗位上，精研于妇科常见病、疑难病，对不孕症的治疗有独到见解，疗效显著。本研究收集谢德聪教授治疗输卵管炎性不孕症的门诊病例资料，运用EXCEL录入数据、建立规范化用药数据库，运用数据挖掘技术分析用药规律，总结谢德聪教授的用药经验及特点，以期为输卵管炎性不孕症的治疗提供用药参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源 病例资料来源于2019年1月—2021年1月期间，就诊于福建中医药学附属第二人民医院谢德聪教授工作室的门诊病例。

1.2 诊断标准 参照2018年《输卵管性不孕诊治的中国专家共识》[4]以及第9版《妇产科学》[5]中不孕症和盆腔炎性疾病的诊断标准：(1)育龄期女性有正常性生活且未避孕，其配偶生殖功能正常，同居1年以上而未受孕者，称之不孕症。伴有下腹疼痛，腰骶部酸胀疼痛，常在劳累、性交及经期加重，可伴月经不调，带下增多等。(2)妇科检查：子宫常呈后位，活动受限或粘连固定；若为输卵管炎，则在子宫一侧或两侧触及条索状增粗输卵管，并有压痛；若为输卵管积水或输卵管卵巢囊肿，则在盆腔一侧或两侧触及囊性肿物，活动多受限，可有压痛；若为盆腔结缔组织炎时，子宫一侧或两侧有片状增厚、压痛，或有子宫骶韧带增粗、变硬、触痛。(3)经子宫输卵管造影检查至少一条输卵管堵塞，或者通而不畅，或者出现输卵管积液或粘连。

1.3 纳入标准 符合诊断标准；年龄18～45岁；病历资料完整可查；不伴有其他脏器严重疾患。

1.4 排除标准 男方精液常规异常者；先天性输卵管缺陷或畸形所致不孕者；精神异常无法合作者；病历资料无法完整获得者。

1.5 数据录入

1.5.1 建立用药数据库 严格按照纳入、排除标准对病例进行筛选，将符合条件的资料录入Microsoft Excel 2016，建立用药数据库，主要包括：患者的基本资料(年龄、诊疗次数)，辨证分型及用药情况。

1.5.2 数据规范方法 参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》对中药药名进行规范，并对药物的主要功效、性味、归经进行分类，《中药学》未涵盖的，则参照《中华人民共和国药典》(2015版)进行补充。

1.6 统计学方法 运用Excel 2016对数据库药物的使用情况、药效、性味、归经进行频次统计；采用IBM SPSS Modeler 18.0 软件(Apriori算法)对用药进行关联规则分析；使用SPSS 21.0进行聚类分析。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入85例病例，平均年龄为(33.45±4.43)岁；辨证分型以肝脾不和证为主，其次分别为气滞血瘀证、气血失调证、脾肾不足证、肾虚证、虚热证、瘀热证等；诊疗次数以5次最为常见，最多达26次。

2.2 用药频次 共获得中药处方348首，涉及中药160种，用药总频数4255次。按使用频次从高到低排序，频次>60次的用药共21味，包括当归、续断、香附等，分布情况见表1。

表1 频次>60次的中药分布情况

2.3 药物功效分类 根据药物的主要功效分类，可分为21类，包括补虚药、活血化瘀药、理气药、清热药、利水渗湿药等，见表 2。

表2 药物使用频次分析

2.4 药物性味归经 160味中药共涉及8类药性：平、温、微温、热、大热、寒、微寒、凉，其中温性药所用比例最大，频率达27.11%；涉及10类药味，以甘味为主；共涉及12条归经，以肝经最多，其次包括脾、肾、胃、肺等，具体见表3-表5。

表3 药性频数分析

表4 药味频数分析

表5 药物归经频数分析

2.5 关联规则分析 应用Apriori算法对谢德聪教授调治输卵管炎性不孕症的348首方剂中出现频率>60次的中药，依次进行关联规则分析，将前项最小支持度设置为20%，最小置信度设置为80%，共得到925条规则。

2.5.1 二项关联 二项关联规则显示：谢教授调治输卵管炎性不孕症的常用药对为当归-香附、当归-茯苓、续断-女贞子、当归-鸡血藤、当归-川芎、续断-党参等，见表6。

表6 支持度前10的二项关联规则

2.5.2 三项关联 三项关联规则显示：谢教授调治输卵管炎性不孕症的常用三味药组合为当归-香附-续断、续断-女贞子-当归等，见表7。

表7 支持度前10的三项关联规则

2.5.3 关联规则网络图 利用 SPSS Modeler 18 软件操作建立药物关联网络节点图(见图1)。线条颜色越深代表药物间关联性越强，线条颜色越浅表示药物的相关性越弱。

图1 谢德聪教授调治不孕症中21味中药关联规则网络图

2.6 聚类分析 运用SPSS21.0对前21味高频次药物进行系统聚类分析，聚类方法选择组间联接，度量标准选择 Pearson 相关性，将聚类结果以谱系图的方式进行展示(见图2)。当截距为20，聚为5类时，每一类中的药物组合关系较为合理，依据谱系图并结合相关专业知识，效果最好，聚类结果见表8。

图2 高频药物系统聚类分析谱系图

表8 高频药物系统聚类结果

3 讨论

数据挖掘是近年来研究名老中医辨证用药特点和规律的一种新方法，为传承名老中医经验提供了新思路。本研究对谢教授治疗输卵管炎性不孕的门诊病例资料进行数据挖掘，从频次统计、关联规则分析结果来看：谢教授治疗输卵管炎性不孕的用药较为集中，共有21味中药使用频次大于60次，涉及活血化瘀药、理气药、清热药、利水渗湿药、补虚药等，最常用药对为当归-香附、当归-茯苓、续断-女贞子、当归-鸡血藤等，常用三味药配伍是当归-香附-续断、续断-女贞子-当归等。

谢教授认为输卵管炎性不孕当从“形”与“能”两个方面去着手。“形”是指邪毒乘虚侵入人体达于“两歧”(即输卵管)，邪毒与其内之气血相互搏结形成瘀血、瘀热、若邪毒炽盛，热盛肉腐则化生脓血。“瘀血、瘀热、脓血”等瘀滞日久，气机不利，气血不畅则化生水湿，正所谓“血不利则为水”。“瘀血、瘀热、脓血、水湿”等有形之邪阻滞输卵管，致使两精不能相合而致不孕。活血化瘀药佐以理气药可有效的化瘀血，通血络，使气血畅达，胞脉流通。清热药联合活血化瘀药、利水渗湿药，可清热凉血、化瘀通络，有效祛除输卵管的有形之邪。“能”是运用补虚药恢复机体生殖之能以及改善机体气血津液失衡的状态。邪毒由外而内，从玉门、子门由下向上侵袭，肾居其内难逃罹患，加之输卵管炎性不孕多病程日久，久病致虚，机体的气血精液状态失衡，久病及肾，肾主生殖功能受损而不孕，故予以补气、补血、补阴、补阳等补虚药进行治疗。从性味归经的角度进行研究，谢教授善于运用归肝、脾、肾三经及甘味之药，其认为输卵管炎性不孕的病位在肝经，肾为先天之本，主生殖，脾为后天之本，气血生化之源，先后天同补，则肾精充沛，肾气盛则女子易摄精成孕，正如《傅青主女科》中所云“女子受妊，本于肾气之旺也，肾旺是以摄精”；另一方面通过甘味药调和服药口感，有效提高患者的服药依从性。

聚类分析将谢教授治疗输卵管炎性不孕常用中药聚为5类。其中 C1类为陈皮、半夏及茯苓，此中药组合是宋代《太平惠民和剂局方》二陈汤的主要组成药物，二陈汤为利气除湿之通剂，可有效祛除输卵管中水湿之邪，起到通畅输卵管的作用。现代研究表明二陈汤能够调节炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的表达以及调节NF-κB、JNK1/AP1等炎症因子的信号通路来减低炎症反应，减少炎性物质的渗出[6]。C2类为牡丹皮、赤芍，与C3类中的枳壳、桃仁、川芎、当归、鸡血藤、香附相组合，出自《医林改错》的膈下逐瘀汤加减，具有活血逐瘀，破癥消结，行气止痛的功效。输卵管炎性不孕中瘀血阻滞其间致两精不能相合而不孕，桃仁入肝经血分，功能活血祛瘀，治有形之瘀血。当归、鸡血藤补血活血，扶正祛邪，可纠正桃仁耗血之弊。气为血之帅，气行则血行，活血化瘀药须佐以理气药可增强祛瘀之效，桃仁配伍理气之香附、川芎可有效祛除输卵管之有形瘀血[7]。在清热药的加减运用上，谢教授根据输卵管炎的不同程度进行选择：当邪毒与气血搏结，瘀结化热时，选用清热兼活瘀之能的牡丹皮、赤芍、大血藤；当热邪炽盛、瘀热互结成脓时，则在牡丹皮、赤芍等药的基础上加用败酱草、山豆根、熊胆粉、皂角刺等清热解毒、散结消痈之品；若病情迁延，脓日久成水，则选用清热兼具利湿作用的白花蛇舌草、土茯苓，鱼腥草等。有关研究发现[8-9]，膈下逐瘀汤可使输卵管炎性不孕大鼠的血液粘稠度及血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显降低，并抑制干扰素β(INF-β)的高表达，从而增强机体免疫调节，抑制输卵管炎性反应。C4类为续断、女贞子、枸杞子、菟丝子、巴戟天、山萸肉、白芍、党参、白术，具有补益肝肾，健脾益气的功效。谢教授认为补虚药中的补阳药所具备的类雌激素样、植物雌激素样作用可促进输卵管肌层的节律性收缩振幅，进而促进输卵管黏膜上皮纤毛细胞生长，为卵子提供运输和种植前的营养物质[10]，从而促进生育；同时，补肾药可促进机体生殖之能的恢复，研究发现续断的有效成分续断皂苷Ⅵ，能够有效激活雌、孕激素受体，并诱导内膜蜕膜化，促进受精卵植入内膜，维持妊娠状态，且具有抗炎、镇痛的效果[11]。滋补肝肾时注重阴中求阳，阳中求阴之理。譬如谢教授常用药对续断-女贞子，续断偏补肾阳，补而能宣。女贞子滋补肾阴，补而不腻，二者相伍，使阳得阴助而生化无穷，阴得阳升而泉源不竭，滋补肝肾之力倍增。党参、白术益气健脾药配以白芍、山萸肉酸甘化阴，气阴同步，气血同调；配以滋补肝肾药可使其补而不腻，补而不滞。C5类为甘草，单独为一类表明其运用广泛。

4 小结

本文运用数据挖掘方法探讨名老中医谢德聪治疗输卵管炎性不孕的用药规律及特点，可为临床用药的提供一定参考。但还需要用心揣摩与体会谢教授根据辨证及疗效在药物及剂量加减上灵活变化，方能得其精髓。