缩合反应在有机化学综合题中的应用

浙江 施飞霞

以有机合成路线为试题情境的有机化学综合题在高考中高频考查，其考查的有机化学知识是高中化学的重要组成部分。近几年关于有机合成的高考题和模拟题，在试题的知识容量、覆盖面以及试题的难度、深度和效度上都有较大程度的提升，在考查“双基”的同时，侧重对学生核心素养的考查。

有机化学综合题主要以药物或其中间体、新型材料、香料等的合成为试题情境，渗透科学态度和社会责任的核心素养；其考查键线式、方程式等化学用语，手性碳、官能团等化学必备知识体现了试题的基础性，根据合成路线推断反应中间体、反应试剂、反应类型等必备知识体现了试题的综合性，并有效考查考生宏观辨识与微观探析、证据推理与模型认知的核心素养；接受、吸收、整合题中信息分析合成路线、分析与解决推断反应中间体的结构体现了试题的应用性；分析与判断符合限定条件的同分异构体、设计合成路线等问题体现了试题的创新性，充分体现变化观念和创新意识。有机化学部分知识的复习要筑牢基础，突破难点，发展能力，提升素养。

分析近几年的高考化学有机化学综合题，越来越多的题目注重对学生思维能力的考查。以反应信息迁移的考查为例，很多反应信息来自大学教材，学生需先对信息反应进行理解和吸收进而迁移应用；有机合成路线的设计需要综合考虑反应的活性位置、基团定位效应、化学选择性与基团的保护等，增加了试题的深度和难度。有机化学综合题以碳骨架的构建和官能团的形成与转化为主线，缩合反应在增长碳链和增加官能团方面有广泛的应用，其核心是对α-活泼氢的考查和应用。有机物中的C、H原子由于所处环境不同，其化学性质也表现不同，α-氢原子受与之相连的官能团或取代基的影响，表现出特殊的反应活性，容易发生化学反应。其中酯缩合反应与羟醛缩合反应均与α-氢原子的化学性质有关，在高三复习时，将反应类型整合，明晰机理，快速实现信息的迁移，有效提高复习的效率。

一、酯缩合反应

(一)Claisen(克莱森)酯缩合反应

1.定义：含有α-活泼氢的酯在醇钠等碱性缩合剂的作用下发生缩合反应，失去一分子醇，形成β-酮酸酯，此过程被称为克莱森酯缩合反应。

2.反应通式：

3.反应机理：以乙酸乙酯在乙醇钠作用下生成乙酰乙酸乙酯为例，其反应机理如图1所示。

图1 克莱森酯缩合反应机理图

【机理解读】乙醇钠电离出的乙氧负离子，具有提供电子的能力，有较强碱性；乙酸乙酯的酯羰基碳原子具有很强的吸电子能力，将α-碳原子上电子吸向酯羰基碳，导致α-氢原子易脱落而具有一定酸性。乙酸乙酯在具有较强碱性的乙氧负离子的作用下失去α-氢原子，生成烯醇负离子。烯醇负离子与另一分子酯中带正电荷的羰基碳原子发生亲核加成反应，再消去乙氧负离子，生成乙酰乙酸乙酯，从结果角度可看成是亲核取代反应。由于反应是在碱性体系中进行的，生成的乙酰乙酸乙酯立刻与碱反应生成钠盐，将钠盐从体系中分离出来，再酸化即可得到乙酰乙酸乙酯。

从反应机理可以看出，此反应是一系列平衡过程，在这些平衡反应中，只有反应④是对整个反应有利的，这是缩合反应完成的关键一步，而要使这一步顺利进行，两个羰基之间的碳原子上必须有活泼氢。原料酯的α-碳原子上至少需要有两个氢，一个用于参与反应①，另一个用于参与反应④。在实际反应中也可以将生成的乙醇蒸馏分离出反应体系，促进反应正向进行。只含有一个α-氢原子的酯，虽也可以进行酯缩合反应，但要用更强的碱才可使反应完成。

参加克莱森缩合的两个酯分子不必相同，由两种不同的酯在碱性缩合剂作用下发生的反应称为交叉酯缩合反应。以两种均含α-氢原子的不同酯进行酯缩合反应时，除了每种酯本身缩合外，两种酯还将交错地进行缩合，得到四种不同的β-羰基酯的混合物，这样的反应在实际生产中应用不多。在实际应用中，一般用无α-氢原子的酯和一个有α-氢原子的酯进行交叉酯缩合反应，得到较为单一的产物。

图2 美替拉酮药物合成路线图

【分析】由原料3-乙基吡啶通过氧化反应生成A，A通过酯化反应生成B，B为不含α-氢原子的酯，与含α-氢原子的乙酸乙酯X通过交叉酯缩合反应生成C，C再在一定条件下发生水解反应，脱羧后生成D。格氏试剂F与D再进一步发生亲核加成反应，得到G，进而发生消去、氧化反应，最终得到产物美替拉酮。根据题目信息推导部分物质的结构如图3所示。

图3 有机物结构推导流程图

(二)Dieckmann(迪克曼)酯缩合反应

1.定义：指二元羧酸酯类在金属钠或醇钠、氰化钠等碱性缩合剂的作用下发生分子内的酯缩合反应。其本质为分子内的克莱森酯缩合反应，用于合成五元环或六元环。

2.反应机理：以酯缩合反应形成五元环的反应为例，如图4所示。

图4 迪克曼酯缩合反应机理图

【机理解读】具有较强碱性的烷氧负离子进攻二元羧酸酯的α-碳原子，夺取酯羰基碳上的α-氢原子，从而产生α-碳负离子(异构化为烯醇负离子)；进攻另一个酯羰基碳原子，发生加成反应，烷氧负离子离去。碱再夺取一个α-氢原子，不可逆地生成稳定的烯醇负离子，最后经酸处理得到环状β-酮酸酯。

【例2】非甾体类抗炎药洛索洛酚钠的中间体P的合成路线如图5所示。

图5 洛索落酚钠中间体P的合成路线图

【解析】根据题目信息推导各物质的结构如图6所示。

图6 有机物结构推导流程图

已知方程是两种不同羧酸酯的交叉酯缩合，而C到D为迪克曼酯缩合反应，学生需要对已知方程进行分析找到成键、断键的位置，并迁移至C→D的合成，逆推得到C的结构，进而得到A、B的结构。D上中间α-碳原子上还有一个α-氢原子，在碱性条件下失去α-氢原子，生成碳负离子，作为亲核试剂进攻F上与溴原子相连的带正电的α-碳原子，生成P，本质上仍是D对F的亲核取代反应。根据D上α-氢原子的位置，在制备P的过程中可能生成P的同分异构体，即取代了另一侧的α-氢原子。

二、羟醛缩合反应

1.定义：在稀碱或稀酸的作用下，两分子的醛或酮可以相互作用，其中一个醛(酮)分子中的α-氢原子加到另一分子醛(酮)分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羟基醛(酮)。若α-碳上还有氢，产物可进一步受热失去一分子水形成α，β-不饱和醛(酮)的反应，称为羟(醇)醛缩合反应。

2.反应通式：

3.反应机理(碱催化为例)：

图7 碱催化作用下羟醛缩合反应机理图

【机理解读】碱夺取醛(酮)的α-氢原子，形成碳负离子，碳负离子作为亲核试剂进攻另一分子醛(酮)的羰基碳原子，生成氧负离子。氧负离子得到质子而生成羟醛化合物，其反应本质是羰基上的亲核加成反应。不稳定的β-羟醛化合物失去一分子水而得到α，β-不饱和醛(酮)。

羟醛缩合从类型上细分，常见的有醛与醛的缩合、酮与酮的缩合、醛与酮的缩合、分子内缩合、交叉缩合等。羟醛缩合在有机合成中是增长碳链的重要方法，可以合成各种结构的α，β-不饱和醛、酮。如果不脱水，则可得到某些羟基类的化合物，在这些化合物中含有双键、羰基、羟基，通过这些官能团的转化可以制备很多其他的化合物。可见，羟醛缩合在有机合成中有着极其广泛的应用。

【例3】(2019·全国卷Ⅰ·36节选)化合物G是一种药物合成中间体，其合成路线如图8所示。

图8 化合物G中间体的合成路线流程图

回答下列问题：

(6)写出F到G的反应方程式:

。

(无机试剂任选)。

【解析】在合成路线中，A到B、C到D为羟基的氧化反应，D到E为酯化反应、F到G为酯的水解反应，其关键步骤B到C、E到F均为碳链的增长，OH-和醇钠为碱性试剂，夺取具有酸性的α-氢原子，生成碳负离子。其中B到C为羟醛缩合反应，利用酮羰基的α-氢原子的活性与HCHO发生亲核加成反应，导入醇羟基；E到F为烷基化反应，利用羰基的α-氢原子的活性与CH3CH2CH2Br发生亲核取代反应，导入烃基。D到G的一系列转变，先将羧基变成酯基，接着亲核取代引入烃基，再水解得到羧基，是为了在酯基的作用下增强α-氢原子的活性，有利于碳负离子的生成，进而反应。

(6)根据推导可得出F的结构，F先在碱性条件下酯基水解，再酸化得到G：

若设计由甲苯和乙烯制备目标产物，则对学生的思维分析能力和推理能力要求更高，在原合成路线的基础上增加了从乙烯到乙酰乙酸乙酯的合成路线。

方法一：利用羟醛缩合反应

方法二：利用酯缩合反应

三、小结

酯缩合反应其本质是先发生亲核加成反应，后消去一分子醇；羟醛缩合反应其本质是发生亲核加成反应。两类反应均为羰基上的亲核加成反应，涉及α-碳原子和α-氢原子。在碱性条件下失去α-氢原子，生成碳负离子，进而对带正电荷的羰基碳原子进攻，发生加成反应。从结果上看，羟醛缩合是加成反应，为醛、酮的典型反应，在分子中形成新的碳碳键，用于增长碳链；而酯缩合反应总的结果是取代反应，是羧酸衍生物的典型反应，用于形成五元环、六元环以及制备各种羧酸类物质。