以膀胱癌根治术为模型检测前列腺特异性抗原半衰期

刘正浩 柯春锦 田继华 曾星 王志华 胡志全 杨春光

前列腺癌在世界范围内居男性恶性肿瘤发病率第二位[1]，也是我国中老年男性的常见恶性肿瘤之一。PSA是应用最广泛的前列腺癌标志物，常用于前列腺癌的筛查、诊断、肿瘤负荷监测和预后评估[2]。前列腺癌经首次治疗后，对血清PSA的纵向监测是检测肿瘤残留、复发或进展最简便的方法[3]。前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA<0.1 ng/ml[4]。PSA的半衰期是PSA的动态指标之一，能够更好地反映肿瘤的生物学特性[5]；掌握PSA水平动态变化的特点，能够帮助临床医师更准确地评估病情。基于国外人群的研究显示PSA代谢清除遵循一级动力学[6]。但是，PSA半衰期的研究在国内鲜见报道。膀胱癌根治术是研究PSA半衰期理想的生理模型。本研究基于膀胱癌根治术为模型检测PSA半衰期，以期为前列腺癌的诊断和评估提供一定依据。

对象与方法

一、研究对象

选择2018年11～12月在华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科确诊为肌层浸润性膀胱癌(T2N0M0)且行机器人辅助腹腔镜下全膀胱切除术+淋巴结清扫术的3例患者作为研究对象，以术后病理诊断作为诊断膀胱癌的金标准。3例患者年龄分别为69、69和73岁，患者均知情同意。

为了避免残留前列腺增生组织或异位肿瘤组织影响PSA的代谢清除，所有患者符合以下标准：①术前检查除发现局部膀胱癌之外未见其他肿瘤性病变(包括胸部CT、腹部CT、血生化检查等)；②手术过程未见肿瘤或腺体残留；③病理显示淋巴结阴性、前列腺切除完整。手术由同一组外科医生团队完成，所有手术程序均按同一标准执行。3例患者术后观察期内无明显围手术期并发症，无器官衰竭或在术后观察期返回手术室的情况；无患者术中或术后接受输血或注射白蛋白和其他血清蛋白。所有患者术前肝肾功能正常，营养状况良好。

二、方法

1.仪器与试剂：PSA均采用美国雅培公司I2000型号仪器进行检测。采用美国雅培公司配套试剂盒和美国伯乐公司的质控品，质控品(低、高)两个水平的批号分别为54631和54633。PSA检测方法为微粒子化学发光法。

2.标本采集与检测：膀胱癌根治术中，从前列腺彻底切除开始计时(0 h)，分别在2、12、36和80 h时间点采集5 ml静脉全血，即刻送至检验科进行血清PSA检测。

三、统计学分析

使用origin 8.0软件进行PSA半衰期曲线拟合和计算，用SPSS 23.0软件进行数据分析，连续型变量用均数±标准差表示。

结 果

将本研究纳入3例患者的血清PSA分别标注为PSA1(患者1)、PSA2(患者2)和PSA3(患者3)。患者术前1周及术后2、12、36和80 h的PSA如表1所示，各个时间点的PSA平均值分别为(4.62±3.14)、(3.46±2.22)、(2.58±1.70)、(1.91±1.36)和(1.04±0.77)ng/ml。

表1 3例患者术前和术后不同时间点PSA值(ng/ml)

使用origin 8.0软件对PSA的半衰期进行曲线拟合(图1)并计算出3例患者PSA的半衰期，分别为40.78、46.90和38.37 h。用SPSS 23.0软件分析得出3例患者PSA的平均半衰期为(42.01±4.40)h。

图1 3例患者各自的PSA半衰期曲线拟合图

讨 论

PSA在前列腺癌的诊断、监测和预后评估中起到重要作用[7]。对于行前列腺癌根治术的局限性前列腺癌患者，PSA是术后随访期间监测肿瘤是否复发的主要指标[8]。国外学者自20世纪80年代末开始对PSA的半衰期进行研究，相关研究基于前列腺癌根治术模型，测得的PSA半衰期为2～4 d[6]。国内学者研究了BPH患者电切术前后的血清PSA变化，测得PSA的半衰期为(3.15±1.39)d[9]。

迄今为止，PSA半衰期的研究多基于前列腺癌根治术患者[10]，但是膀胱癌根治术是研究PSA半衰期更为理想的生理模型。接受前列腺癌根治术的患者潜在的前列腺癌转移灶、术中切除不彻底的肿瘤组织和前列腺组织会持续分泌PSA，对PSA半衰期的检测有一定干扰。膀胱癌根治术是一种将膀胱和前列腺均彻底切除的手术，通常用于肌层浸润性膀胱癌或难治性浅表型膀胱癌的治疗，不会有潜在前列腺癌病灶分泌PSA。有文献报道，前列腺癌根治术中操作会引起前列腺释放PSA到血液中，持续至前列腺癌根治术后约1 h，进而影响PSA半衰期的评估[11]。类似的，前列腺电切术中腺体组织的残留会影响PSA的代谢和半衰期的检测。而在膀胱癌根治术中，需要先对膀胱颈部血管进行结扎，切除前列腺时前列腺的静脉血液回流被阻断，最大限度阻止了PSA注入血液循环，理论上不影响PSA的清除代谢[11-12]。综上所述，在研究PSA半衰期时，膀胱癌根治术模型优于前列腺癌根治术模型和前列腺电切术模型。

本研究基于膀胱癌根治术模型测得PSA半衰期为(42.01±4.40)h，均低于之前基于前列腺癌根治术模型和前列腺电切术模型测得的PSA半衰期[6,9]。这与膀胱癌根治术提前阻断前列腺静脉回流、彻底切除病灶有关，并间接验证了基于膀胱癌根治术模型在检测PSA半衰期中的优越性。有研究基于前列腺癌根治术模型，发现术后15 min检测PSA，会测得较短的半衰期[10]。另有研究显示，前列腺癌根治术后检测PSA的第一个时间点越早，得出的PSA半衰期越短，并提出术后2 h内PSA体内代谢显著快于其他时相[13]。游离PSA主要通过肾脏快速清除，而复合PSA则主要通过与巨球蛋白之间复杂的相互作用从而被缓慢清除[6]。本研究将术后2 h作为检测PSA的第一个时间点，避免了PSA快时相代谢对半衰期检测的干扰，更客观地反映了体内PSA的代谢速率。由于膀胱癌根治术模型更加彻底的切除了前列腺组织，有效的抑制了PSA的释放，可以为短期PSA检测提供更为准确的数据。获得精确的PSA半衰期后，前列腺根治术后的患者在术后几天时间内测量PSA水平即可拟算出该患者的PSA代谢曲线，以此可以判断是否有持续释放PSA的残留病灶。本研究纳入了3例患者，个体之间内环境状态及代谢功能等方面存在差异，因而临床数据也不可避免的存在一定的波动，纳入更多的病例后，检测PSA的半衰期可能会更稳定。随着新一代抗雄药物的应用，患者的PSA与睾酮水平在短期内迅速下降，精确测量PSA半衰期具有重要的临床意义。

本研究的局限主要在于患者例数较少，需要在后续的研究中扩大样本量。膀胱癌根治术后彻底切除前列腺时计为0 h，如果能获取0 h血液标本检测PSA，可以评估手术操作对PSA浓度的影响，并进一步验证对PSA检测的影响，检测方案也有待进一步优化。