特利加压素导致低钠血症1 例分析

柳露云，普燕芳

1.云南省老年病医院，云南 昆明 650011；2.云南省第一人民医院，云南 昆明 650032

1 病史摘要

女，50 岁，身高164 cm，体重48 kg，体重指数（BMI）17.8 kg/m2。因“反复黑便、便血1 月余”入院。2012 年行“子宫肌瘤剥除术”，术前检查发现“肝硬化”，长期服用药物治疗（具体不详）。否认“高血压、糖尿病、冠心病”病史，既往确诊乙型病毒性肝炎，规律服用恩替卡韦9 年，有“克感敏”过敏史。

入院时心率109 次/min，呼吸20 次/min，血压91/44 mm Hg，一般情况欠佳，神清，反应可，肝病面容，皮肤巩膜轻度黄染，无肝掌、蜘蛛痣，口唇苍白。血液常规示：白细胞计数2.37×109/L、淋巴细胞绝对值0.41×109/L、中性粒细胞百分比0.777、红细胞计数1.81×1012/L、血红蛋白量47 g/L、血小板计数58×109/L；生化示：胆碱酯酶2 196 U/L、白蛋白26.1 g/L、球蛋白15.3 g/L、氯114 mmol/L、钙1.77 mmol/L、钠139 mmol/L。入院诊断为：消化道出血；肝硬化；肝性脑病；贫血。

患者于6 月28 日入院，完善相关检查，考虑患者既往有肝硬化病史，目前肝硬化静脉曲张出血不能排外。6 月28 日：给予注射用艾司奥美拉唑钠（80 mg，q12 h，静脉泵入）抑酸，生长抑素（3 mg，q12 h，静脉泵入）抑酶，晚上解暗红色血便300 mL，可见血凝块。间断输注同型悬浮红细胞1.5 IU 改善临床症状。乙型肝炎病毒表面抗原：（+），继续给予恩替卡韦（5 mg、po、qn）抗病毒治疗。6 月29 日：加用注射用特利加压素（1 mg，q8 h，静脉泵入）止血，急性电解质示：钠139 mmol/L。6 月30 日：再次解暗红色血便1 次，将注射用特利加压素调整为（1 mg，q6 h，静脉泵入），急性电解质示：钠139 mmol/L。7 月2 日：患者诉解黄绿色大便，有头晕、乏力、剑突下不适。急查血钠118 mmol/L，将注射用特利加压素调整为（1 mg，q12 h，静脉泵入），加用10%氯化钠注射液（40 mL，po，st）补钠。7月3 日解黑色大便一次，水冲发红；血液检查：血红蛋白65 g/L；钠119 mmol/L。血液检查：7 月5 日，血红蛋白79 g/L，氯88 mmol/L，钠115 mmol/L［予10%氯化钠注射液（40 mL，po，st），将注射用特利加压素调整为（1 mg，q8 h，静脉泵入）］；7 月6 日，血红蛋白67 g/L，氯98 mmol/L，钠120 mmol/L；7月7 日，氯98 mmol/L，钠121 mmol/L，予停用特利加压素；7 月8 日，钠133 mmol/L；7 月9 日，钠136 mmol/L。7 月12 日：患者至介入室行经颈静脉肝内门腔静脉分流手术。7 月15 日血液电解质检查：氯111 mmol/L，钠138 mmol/L。7 月19 日，患者大便转黄，病情平稳，当日办理出院。

2 讨论

2.1 特利加压素所致低钠血症的关联性评价为“很可能”

根据“国家药品不良反应监测中心药品不良反应因果关系判断标准”评价因果关系，该患者由特利加压素导致低钠血症的不良反应符合关联程度级别的“很可能”。“诺氏评估量表”是由20 世纪80年代加拿大药物学家Naranjo 等首先提出，后经改进和完善而被广泛应用［1-2］。“诺氏评估量表”由10 个客观问题组成，包含3 个答案（是、否、未知），对特利加压素进行评估，评价结果见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及得分情况

根据“诺氏评估量表”进行评估，事例最终得分为5 分，则因果关系可判定为“很可能”，与“国家药品不良反应监测中心药品不良反应因果关系判断标准”所判定的结果一致，因此可考虑该低钠血症为特利加压素引起。

2.2 特利加压素导致低钠血症的病理生理基础

特利加压素是肝硬化患者静脉曲张出血和肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）两种主要严重并发症的有效治疗药物。对于HRS，特利加压素是主要的治疗药物［3］。特利加压素主要激动V1及V2受体发挥作用，V1主要分布于内脏血管，激动V1受体致血管收缩，保持血液进入肾脏来抵抗HRS，从而有效抵抗静脉曲张出血［4］。除此之外，特利加压素还与肾集合管主细胞的基底外侧膜上的V2受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环腺苷酸浓度上升，刺激蛋白激酶A，通过磷酸化活化肾脏水通道蛋白2 开放水通道，使集合管能重吸收大量自由水，发挥抗利尿作用，但可能导致稀释型低血钠发生［5］。特利加压素是最有效和广泛使用的血管收缩剂，它不仅可以减少门脉流入量从而降低门脉压力，而且可以减少全身血管舒张的程度，导致全身动脉血压升高，进而改善肾灌注压和肾功能［6］。1 型或2 型HRS 可应用特利加压素（1～4 mg/4～6 h）联合人血白蛋白（20～40/d），疗程7～14 d［3］。该患者使用的为特利加压素（1 mg，q8h，静脉泵入），用法用量合理，有明确的适应证。

失代偿性肝硬化患者使用特利加压素出现低钠血症的机制可能有以下两方面：一方面由于失代偿性肝硬化门静脉压力，血管升压素释放可能增加，在失代偿性肝硬化患者中，由于内源性血管升压素占据V2受体，可能存在内源性加压素预处理，肾集合管和水通道蛋白2 表达降低，减弱抗利尿作用；另一方面认为特利加压素激活V1受体引起的尿钠增加也是低钠血症的一个原因［7］。使用特利加压素联合白蛋白治疗肝肾综合征出现的不良反应主要有腹部绞痛、腹泻等消化道症状，也会出现可逆性心脏缺血、非典型胸痛、室性早搏等不典型的心血管事件［8］，严重低钠血症的发生率也很高［9］。

2.3 使用特利加压素后出现低钠血症的高危因素分析

有文章［10-11］报道特利加压素治疗期间发生低钠血症的危险因素有以下几个方面：年龄较小、Child-Pugh 评分较低、血清钠水平较高和特利加压素治疗时间较长（＞5 d）、较低的体重指数、乙型肝炎病毒阳性、糖尿病、肾功能不全等。

该患者的BMI 为17.8 kg/m2，存在慢性乙肝肝硬化病史、特利加压素使用疗程较长，均为发生低钠血症的危险因素，可能是该患者治疗期间出现低钠血症的重要原因，提示以后再碰到类似的患者应加强监测和评估。

2.4 特利加压素所致低钠血症的处理和预后

在急性和严重的低钠血症中，可能会出现剧烈的症状，如癫痫发作、永久性脑损伤、脑干突出，导致昏迷和死亡。在慢性低钠血症中，症状通常不太明显，可有头痛、恶心、呕吐、步态改变、肌肉痉挛、不安和定向障碍。血清钠每下降1 mmol/L，死亡风险增加2.3%［12］。低钠血症会增加心力衰竭、急性心肌梗死、肝硬化、癌症、老年人和重症监护患者等不同情况下的死亡率［12］。出现低钠血症时：（1）根据低钠血症的严重程度，一般建议限制液体摄入量为800～1 200 mL/d［12］；（2）对于严重症状应在10 min 内给予100 mL 3%氯化钠注射液推注，如有必要，应根据临床改善情况重复最多3 次［13］；（3）使用利尿剂呋塞米，可有效快速纠正低钠血症，但它在长期治疗中的疗效有限，因为它引起的利尿包括尿钠排泄，偶尔会加重低钠血症［13］；（4）调整剂量或立即停药。（5）急性低钠血症可诱发脑水肿引起的神经系统并发症，快速纠正可通过渗透性脱髓鞘导致永久性脑损伤。这种风险在血浆钠(PNa)每24 小时增加超过10 mmol/L 时最高［14］，故纠正速度不可过快。该患者在7 月2 日时出现低钠血症，故在7 月2 日将特利加压素由之前的（1 mg，q6h，静脉泵入）调整为（1 mg，q12h，静脉泵入）。患者7 月3 日解黑色大便一次，水冲发红，血红蛋白量65 g/L，权衡利弊后于7 月5 日将特利加压素调整为（1 mg，q8h，静脉泵入）。后因患者消化道出血情况有所缓解，故于7 月7 日停用特利加压素，停药后，患者的血钠逐渐恢复正常。

在Solà E 等［15］的研究中，有3 例患者出现低钠血症相关性脑病，其中1 例予对症处理后患者最终死亡；此外，还发现3 例类似的个案报道［16-18］，在停用特利加压素后，血钠逐渐恢复。

3 总结

综上，特利加压素是肝硬化患者胃食管静脉曲张出血和肝肾综合征的有效治疗药物，但常导致血钠浓度降低［19］。年龄较小、Child-Pugh 评分较低、血清钠水平较高和特利加压素治疗时间较长（＞5 d）、较低的体重指数、乙型肝炎病毒阳性、糖尿病、入院时休克、肾功能不全等［10-11］是使用特利加压素发生低钠血症的高危因素，后续的药学监护中应加强重点人群的评估和监测，若一旦出现低钠血症，有必要密切监测电解质水平及并发的神经系统症状，立即给予相对应的处理措施。