结核分枝杆菌致肺损伤的研究进展

陆霓虹 李 杰

昆明市第三人民医院 云南省传染性疾病临床医学中心，云南昆明 650041

结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）是一类细长弯曲的革兰阳性需氧杆菌，抗酸染色阳性，没有芽孢和鞭毛（图1），分类包括人、牛、非洲和田鼠分枝杆菌[1]，其中致病的主要类型为人型和牛型[2]。MTB感染的肺结核患者较其他呼吸系统感染性疾病更易发生肺组织坏死，治疗后期肺气肿、肺纤维化发生率较高，患者常因此丧失劳动力，因病返贫与因病致残率逐年升高。如何更好地防治结核性肺损伤的发生、发展，改善肺功能是结核病研究的重点。目前关于肺损伤的机制尚无定论，主要包括炎症损伤、免疫损伤、氧化损伤等。本文着重从细菌及宿主两个方面对损伤机制进行综述，结合相关临床研究，为进一步探索结核性肺损伤的防治措施提供依据。

图1 MTB抗酸染色（昆明市第三人民医院某肺结核患者肺泡灌洗液标本）

1 结核分枝杆菌导致肺损伤的毒力因素

MTB的毒力和致病性是由一系列基因决定的，基因组编码300多个毒力成分，包括丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶、系统毒素-抗毒素、Sigma因子和Ⅲ型分泌系统等。这些产物在感染的不同阶段发挥着关键作用，如黏膜定植、细胞入侵、在应激条件下存活和避免宿主免疫反应等[3]。

MTB的主要致病因素与细胞壁的脂质和蛋白质、细菌的荚膜有关[4]。MTB细胞壁的脂质包含索状因子、磷脂、蜡质D、分枝菌酸和硫酸脑苷脂。索状因子是分枝菌酸和海藻糖结合的糖脂，可使细菌在液体培养基中呈蜿蜒索状排列，破坏细胞线粒体膜、影响细胞呼吸、抑制白细胞游走并引起慢性肉芽肿[5]。磷脂可促进单核细胞增殖，协助病灶中的巨噬细胞转化为类上皮细胞，进一步形成结核结节。硫酸脑苷脂可抑制溶酶体与吞噬体结合，使细菌在巨噬细胞中长期生存。蜡质D是分枝菌酸与肽糖脂的复合物，可诱发迟发型超敏反应[6]。蜡质D与蛋白质结合也可诱发超敏反应，引起全身中毒症状、造成组织坏死。同时，蛋白质还能促进炎症因子的释放，导致单核细胞增生，形成结核结节[7]。MTB荚膜由多糖、蛋白质和脂质构成。其中多糖与吞噬细胞表面的补体受体3（complement receptor 3，CR3）结合，有助于MTB黏附和侵入[8]。荚膜还含多种酶类，可降解大分子为MTB提供营养。荚膜还能防止宿主产生的有害物质损伤MTB，阻止吞噬体与溶酶体结合，发挥抗吞噬作用，保护MTB不受伤害[9]。

2 结核分枝杆菌导致肺损伤的免疫机制

MTB的另外一个损伤因素与机体免疫有关。MTB是胞内致病菌，主要引起T淋巴细胞为主的细胞免疫反应。T淋巴细胞不能和胞内菌直接发生作用，其先与感染细胞发生反应，致使细胞崩解释放MTB[10]。虽然机体通过免疫反应会产生MTB的抗体，但抗体不能直接杀伤MTB，只能起辅助防御的作用。

肺泡细胞中80%～90%为巨噬细胞，10%为淋巴细胞（主要为T淋巴细胞）。MTB侵入呼吸道后，由于未活化的巨噬细胞抗菌能力较弱，无法抑制MTB的生长繁殖，反而容易引起MTB的播散[11]。但巨噬细胞吞噬MTB后可递呈抗原，令周围的T淋巴细胞达到致敏状态，从而产生多种炎症因子，如白细胞介 素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、α干 扰素（interferon-α，INF-α）等。这些炎症因子与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）协同杀死侵入的MTB。自然杀伤细胞、CD4+与CD8+T淋巴细胞可以分泌INF-α参与上述过程，可直接杀灭MTB，可分泌炎症因子激活巨噬细胞增强其吞噬作用，也可产生活性氧中间体和活性氮中间体协助杀灭MTB。中性粒细胞在结核感染中发挥保护作用。在肉芽肿形成期间，巨噬细胞吞噬且氧化杀伤MTB，中性粒细胞参与了这一过程。也有研究表明，中性粒细胞在氧化过程中产生的活性氧可促进MTB引起的组织坏死、促进MTB生长[12]。中性粒细胞计数与细菌载量和疾病结局呈正相关关系，其增多会增加空洞形成和肺组织损伤的风险[13]。此外，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）也 可 破 坏 结 核 免 疫。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9可促进MTB感染后的组织损伤。MMP-14通过刺激胶原降解和调节单核细胞迁移在结核病的发病机制中发挥核心作用[14]。

结核病的Ⅳ型变态反应和免疫反应常同时发生或相伴出现。变态反应的出现常预示着人体已获得免疫力，对MTB具有一定的抵抗力。机体抵抗力低时，T淋巴亚群细胞减少，对MTB的吞噬作用及杀灭作用减弱，MTB在肺内播散。而机体抵抗力相对较强的时候，T淋巴细胞亚群细胞数量正常或略有减少，巨噬细胞吞噬MTB，多种淋巴因子协同作用杀灭MTB，导致肺内病灶局限，减轻肺损伤程度[15]。

3 结核分枝杆菌导致肺损伤的病理变化

MTB导致的肺损伤的基本病理变化有三种：①渗出性病变。好发于胸膜、肺组织，表现为浆液性或浆液纤维素性炎。早期病变局部有中性粒细胞浸润，随后被巨噬细胞取代，在渗出液和巨噬细胞中可查见MTB。在抗结核治疗有效或机体免疫功能较强时，病灶吸收不留痕迹，反之可转变为增生或坏死性病变[16]。②增生性病变。表现为特征性的结核结节，又名结核性肉芽肿，是一种高度组织化的结构，由上皮样细胞[17]、朗罕斯巨细胞[18]、外周积聚的淋巴细胞和少量反应性增生的成纤维细胞构成。灵长类动物研究显示，单个宿主内肉芽肿病变之间的细菌负荷、大小和炎症分布有较大的异质性。通常肉芽肿可以将MTB与其他组织分隔开，防止细菌的播散保护宿主。但动物研究表明，肉芽肿也可促进MTB的增殖和播散[19]。③坏死性病变。病灶含脂质较多，呈淡黄色，质地细腻均匀，状似奶酪，称干酪样坏死[20]。镜下表现为红染无结构的颗粒状物，其中含有一定量的MTB，可成为疾病恶化进展的根源[21]。

上述三种病理变化常同时存在或以某一种改变为主，它们之间根据MTB数量、毒性和机体免疫力的不同可相互转化，影响结核病的发展和结局[22]。初期组织渗出、水肿，阻塞气道；肉芽肿通过液化坏死融合并破裂，在病灶区域形成空洞[23]；在干酪性坏死过程中，肺泡细胞以及附近的血管和支气管等结构被破坏，最终导致肺损伤[24]。

4 结核分枝杆菌导致肺损伤的临床研究

MTB通过自身毒力诱发机体产生一系列免疫反应，导致病患的肺组织发生损伤，严重影响患者肺功能。临床上常有典型的影像学表现及支气管镜下改变。

4.1 MTB导致肺损伤的影像学表现

MTB导致的肺损伤影像学改变依据病理学改变有以下几种类型：①渗出性病变影像主要表现为小叶中心结节（直径2～4 mm）或肺内分支线状结构，称之为细支气管肺泡炎或树芽征。如果病变较为广泛，表现为肺内多发结节状模糊阴影[25]。②增生性病变特征为结核结节，影像表现为直径5～8 mm、边缘模糊的结节。支气管壁变形塌陷，黏膜增生形成气道闭锁[26]。③坏死性病变为肺腺泡、小叶或支气管壁破坏，形成空洞或坏死病灶。影像表现为大片渗出实变影伴空洞形成[27-28]。

4.2 MTB导致肺损伤的支气管镜下表现

气管支气管结核临床诊疗指南[29]把气道内病变分为六类，但仍是在病理改变的基础上进行划分。渗出性病变镜下可见气管、支气管黏膜充血水肿，局部散在粟粒状结节，气道黏膜下组织肿胀导致管腔狭窄。增生性病变黏膜充血水肿减轻，局部组织增生修复。镜下可见肉芽组织增生阻塞部分管腔，其表面有坏死物附着；也可见黏膜被增生的纤维组织取代形成瘢痕，瘢痕挛缩导致气管狭窄或闭锁。坏死性病变局部支气管黏膜在充血水肿的基础上出现深浅不一、边缘不整齐的溃疡，表面覆盖干酪样坏死物。病灶侵蚀血管、气管和支气管软骨，导致气管和支气管塌陷、出血。

4.3 MTB导致肺功能受损

肺结核经过治疗后，仍有30%～40%的患者存在肺功能问题。肺结核患者吸烟的可能性是非结核患者的两倍，也加重了慢性阻塞性肺疾病的发生风险。研究显示，有肺结核病史者慢性阻塞性肺疾病患病率为30.7%，高于无结核病病史者的13.9%。在无症状肺结核患者中仅有46%肺功能正常，32%存在阻塞性肺通气功能障碍，14%存在混合性通气功能障碍；在有症状的患者中，42%存在阻塞性肺通气功能障碍[30]。2岁以下的儿童肺结核最常见的并发症为肺叶塌陷，严重影响患者肺功能[31]。艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）混合感染是肺功能下降的另一个危险因素，HIV感染患者气体交换受损和气道阻塞风险增加[32]。此外，肺结核患病后肺功能受损的其他风险因素还包括糖尿病等并发症、烟雾、生物燃料等环境因素。肺功能障碍从轻微异常到严重的呼吸困难，都会增加因呼吸道因素致死的风险，因此肺结核患者早期肺功能锻炼及康复，对患者远期生活质量有着重要的意义。

综上所述，MTB在机体抵抗力降低时从呼吸道进入机体，通过自身毒力因素，刺激机体释放炎症因子，诱发一系列免疫反应和超敏反应。在MTB毒力和机体抵抗力的相互对抗下，局部组织发生渗出、增生、坏死性改变，导致气道正常结构破坏，引起不同形式、不同程度的肺损伤，严重影响患者肺功能。通过影像学及气管镜检查可发现一系列结核特征性改变。如何降低MTB毒力，减轻炎症反应对组织造成的损伤，预防或阻止肺毁损的发生，减轻患者临床症状，促进患者恢复，将是未来结核病研究新的方向。