女性乳腺癌骨转移相关因素分析

陈 济 雍 伟 张纪良 陈维永 李荣惠 龙 丹 谢礼燕

1.成都市第七人民医院 成都市肿瘤医院肿瘤科，四川 成都 610041；2.成都市第七人民医院 成都市肿瘤医院甲乳外科，四川 成都 610041；3.零氪科技 （北京）有限公司，北京 100000

晚期乳腺癌患者约70%会发生骨转移，26%～50%的乳腺癌患者首发转移部位是骨组织[1]。乳腺癌患者一旦发生骨转移，其中位生存期仅为40～65个月，五年生存率仅为20%[2]。乳腺癌骨转移后导致的骨相关事件会严重影响患者的生活质量[3]。因此研究骨转移的高危因素对乳腺癌骨转移的防治具有重要的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经成都市第七人民医院（我院）医学伦理委员会批准。根据研究入组标准，从零氪科技（北京）有限公司构建的我院电子病历数据库中 选 取2015年9月 至2019年9月241例住院女性乳腺癌患者信息，其中非骨转移患者1 7 8例，骨转移患者63例，骨转移发生率为26.1%。发生骨转移乳腺癌患者年龄35～88岁，平 均（58.33±12.85）岁。单发骨转移27例（42.9%），多发骨转移36例（57.1%）。骨转移的主要发生部位为脊柱（包括颈椎、胸椎、腰椎和骶椎）43例（68.3%），骨盆（包括骶骨、耻骨、坐骨、髂骨）32例（50.8%），胸部骨骼（肋骨、胸骨、肩胛骨、锁骨）22例（34.9%），四肢骨骼8例（12.7%），颅骨6例（9.5%），其他部位5例（7.9%）。

1.2 纳入及排除标准

乳腺癌骨转移患者纳入标准：①经病理学确诊的女性乳腺癌患者；②经MRI、CT、X线片、ECT、PET-CT等影像学或病理组织活检证实骨转移。排除标准：合并其他原发肿瘤。

乳腺癌非骨转移患者纳入标准：①经病理学确诊的女性乳腺癌患者；②经MRI、CT、X线片、ECT、PET-CT等影像学或病理组织活检证实无骨转移。排除标准：合并其他原发肿瘤。

1.3 观察指标

观察年龄、病理类型、月经状态、骨转移部位、肿瘤大小、淋巴结转移情况、其他脏器转移情况、临床分期、雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）、增殖指数-67（proliferation index-67，Ki-67）及肿瘤标志物癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA-153）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125）表达情况。利用Excel软件建立数据库，进行统计分析。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。单因素分析计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，采用t检验，不符合正态分布采用[M（P25，P75）]表示，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，等级资料及非正态分布计量资料采用秩和检验，P< 0.05为差异有统计学意义。将单因素分析差异有统计学意义参数进行多因素二元logistic回归分析，并绘制ROC曲线，计算AUC值。

2 结果

2.1 乳腺癌骨转移相关因素分析

首先进行单因素分析，两组肿瘤大小、淋巴结转移情况、肿瘤分期、Her-2状态、其他脏器转移情况、肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-153比较，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。将单因素分析差异有统计学意义的变量进行多因素logistic二元回归分析，自变量赋值见表2。结果显示肿瘤淋巴结转移越多、存在其他脏器转移、Her-2表达阳性、肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-153的高表达均是乳腺癌患者骨转移发生的影响因素。见表3。

表1 乳腺癌骨转移单因素分析

表2 多因素logistic回归分析赋值表

表3 多因素二元logistic回归分析

2.2 乳腺癌骨转移预测曲线及AUC值

将肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-153的表达与骨转移发生进行ROC曲线的绘制（图1）并计算曲线下面积（AUC）。CEA、CA-125、CA-153的AUC值 分 别 为0.808、0.868、0.801（均P< 0.05）。结果表明这三个指标预测乳腺癌骨转移的特异度和敏感度均较好，对乳腺癌骨转移的发生有较好的预测价值。

图1 肿瘤标志物对女性乳腺癌骨转移的ROC预测曲线

3 讨论

骨转移在晚期乳腺癌中发生率高达70%[1，4]，为26%～50%患者的首发转移部位。本研究中乳腺癌骨转移发生率为26.1%，与Harries等[5]报道的22%相近。骨转移极易引发剧烈骨痛、瘫痪、骨折等骨相关事件，严重影响患者生活质量[3]。

本研究63例骨转移患者中，单发骨转移病灶 者27例（42.9%），多发骨转移病灶者36例（57.1%），以多发病灶为主，与Sarvari等[6]报道研究结果一致。晚期乳腺癌骨转移通常以中轴骨为主，其次为胸部转移，而四肢骨转移及颅骨转移发生率相对较低[7]。这可能与脊柱静脉系统的解剖结构及血液动力学特点有关[8]。本研究发现患者骨转移的主要发生部位为脊柱43例（68.3%），骨盆32例（50.8%），胸部骨骼22例（34.9%），其他部位转移率较低，与相关报道结果相似[9-10]。

关于乳腺癌骨转移相关的风险因素，回顾文献及结合本研究结果讨论分析如下：①患者年龄。多数文献报道年龄不是骨转移发生的危险因素[9-11]，少数文献认为>50岁的乳腺癌患者更容易发生骨转移[12]。本研究中以50岁作为年龄分界点，未发现年龄为影响因素。②肿瘤大小。多数研究认为骨转移的发生与肿瘤大小呈正相关[11-12]，本研究在单因素分析中提示原发肿瘤越大越容易出现骨转移（P=0.000），但多因素分析提示肿瘤大小与骨转移无关，与既往研究结果不一致，可能需要更大样本的分析。③肿瘤的病理类型。既往研究[10]及本研究在骨转移和非骨转移组中均未发现具有病理类型的差别。④淋巴结转移情况。既往研究提示乳腺癌患者腋窝淋巴结转移个数越多的患者发生骨转移概率越高[10-12]。本研究中骨转移组患者腋窝淋巴结转移率达79.4%（50/63），单因素和多因素分析均提示淋巴结转移情况与骨转移的发生密切相关（P< 0.05）。⑤其他脏器转移情况。本研究发现存在其他脏器转移的患者比无转移的患者更容易出现骨转移，与既往研究结果一致[13]。⑥肿瘤分期。多项研究提示骨转移的发生率随着肿瘤分期增加而增高[11-13]。本研究单因素分析提示肿瘤分期是骨转移发生的影响因素，但多因素分析时发现肿瘤分期不会影响骨转移的发生（P> 0.05），究其原因可能与本研究入组病例有限，混杂因素较多有关，后期需要扩大样本量再进行深入分析。⑦患者的雌激素受体ER、孕激素受体PR、Her-2及Ki-67表达状态。既往研究ER、PR、Her-2及Ki-67的表达情况与骨转移的相关性不同的研究结果不一致。有研究认为雌激素受体阳性、孕激素受体阴性的乳腺癌患者更易出现骨转移[11，14]。也有研究认为乳腺癌骨转移与Her-2表达呈正相关[11，15-16]。本研究发现ER（P=0.606）、PR（P=0.810）和Ki67（P=0.403）的表达状况均不是乳腺癌骨转移独立危险因素。而Her-2的表达情况与女性乳腺癌骨转移的发生密切相关（P< 0.05），Her-2阳性的患者更容易出现骨转移，这可能与Her-2阳性的患者肿瘤生物学行为更具有侵袭和转移的特征有关。所以目前关于ER、PR、Her-2及Ki-67的表达情况与骨转移的相关性还存在争议。⑧绝经状态。既往研究[10]及本研究均认为绝经状态（P=0.461）不是乳腺癌骨转移独立危险因素。⑨肿瘤标志物。有研究报道提示乳腺癌骨转移患者CA-l53、CEA、CA-125、ALP等水平高于未发生骨转移组，肿瘤标志物与其他指标联合可有效预测乳腺癌骨转移[10]。本研究发现乳腺癌骨转移患者CAl53、CEA、CA125表达明显高于非骨转移患者（均P< 0.05）。通过绘制ROC曲线发现这几个指标在预测乳腺癌骨转移的发生上具有较好的敏感度和特异度，早期检测这几项肿瘤标志物的变化有利于提示骨转移的发生。

综上所述，本研究通过对乳腺癌骨转移相关危险因素的研究，发现淋巴结转移状态、其他脏器转移情况以及Her-2、CEA、CA-153、CA-125表达水平均是影响乳腺癌患者发生骨转移的相关因素。对这些因素的密切监测有利于早期发现乳腺癌骨转移并进行干预，减少骨转移相关事件发生，提高患者生活质量。