肝动脉栓塞术联合FOLFOX4方案持续动脉灌注化疗对肝细胞癌伴门静脉癌栓患者的近期疗效

柯映平 叶绍光 卢舜彬

广东省潮州市中心医院普外科，广东 潮州 521000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发病率位居全球恶性肿瘤疾病第五位，病死率位居第三位[1]。国际巴塞罗那分期标准（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）将肝癌分为极早期、早期、中期、进展期、晚期等不同阶段[2]。是否伴有门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是判断肝癌疾病发展至进展期的重要标识。调查显示，HCC进展期患者在缺少有效干预措施的情况下中位生存期仅有2.7个月[3]。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是不切除HCC进展期患者的标准治疗方案，但疗效有限，需联合消融、放疗等提升治疗效果。研究证实，肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）能通过动脉灌注化疗提升化疗药物局部浓度与持续时间，有效提升化疗杀伤效果[4]。本研究中将TACE方案更改为TAE后动脉灌注化疗，治疗HCC进展期患者取得良好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择潮州市中心医院（我院）2017年6月至2020年6月收治的HCC伴PVTT患者70例，采用随机数字表法分为两组，每组各35例。试验组中男25例，女10例，年龄45～75岁，平均（55.26±6.53）岁。PVTT类型（程氏分型[5]）为Ⅰ型18例、Ⅱ型12例、Ⅲ型5例；对照组中男28例，女7例，年龄45～75岁，平均（55.63±6.29）岁。PVTT类型为Ⅰ型16例、Ⅱ型13例、Ⅲ型6例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签订知情同意书。

纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2017版）》中HCC诊断标准[6]，影像学检查提示伴有PVTT；②门静脉主干并未发展至完全堵塞，或已经发展至完全堵塞但形成近侧支循环；③无法耐受外科手术治疗。排除标准：①研究期间不能耐受不良反应，无法继续治疗；②伴有化疗禁忌证；③在本研究前接受过射频消融治疗。

1.2 方法

对照组予以TACE手术治疗，术中栓塞前对靶血管注射化疗药物，或将化疗药物与栓塞材料混合后注入靶血管，化疗药物为表阿霉素（奥地利依比威药物有限公司，注册证号H20070131，10 mg/瓶）、5-氟 尿 嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU，上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，规格：10 ml∶0.25 g）等。试验组予以TAE联合FOLFOX4方案持续动脉灌注化疗。患者术中不注入化疗药物，在靶动脉内置入动脉导管，术后予以持续动脉灌注化疗。化疗药物依照FOLFOX4方案，第1天：2 h奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050962，规格：100 ml∶0.1 g）100 mg/m2，2 h左亚叶酸钙（山西普德药业有限公司，国药准字H20090047，规格：0.15 g/支）200 mg/m2，15 min 5-FU 400 mg/m2，22 h 5-FU 600 mg/m2；第2天：2 h左亚叶酸钙200 mg/m2，22 h 5-FU 600 mg/m2。化疗结束后拔除动脉导管。两组患者持续治疗12个月。

1.3 观察指标及评价标准

①治疗效果：HCC治疗效果，完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物检测结果正常，持续时间≥4周；部分缓解（partial remission，PR）：靶病灶最大直径总和减少≥30%，持续时间≥4周；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大直径总和减少<30%，增长<20%；疾病进展（progression disease，PD）：靶病灶最大直径总和增长≥20%，或出现新病灶[7]。PVTT治疗效果，CR：PVTT完全消失；PR：PVTT直径减少≥50%；SD：PVTT直径减少<50%，增长<25%；PD：PVTT直径增长≥25%[8]。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②不良反应发生率：依据世界卫生组织不良反应分级标准，统计两组患者不良反应发生率[9]。③生物标志物：检测患者术前、术后胰岛素样生长因子Ⅱ（insulin-like growth factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ）、胰岛素样生长因子结合蛋白-2（insulin-like growth factor binding protein-2，IGBP-2）作为生物标志物以评价患者肿瘤细胞负荷，均使用酶联免疫吸附法检测。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

两组HCC疾病控制率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；试验组PVTT疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1～2。

表1 两组患者HCC治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较[n（%）]

表2 两组患者PVTT治疗效果比较[n（%）]

2.3 两组患者手术前后生物标志物水平比较

术前，两组IGF-Ⅱ、IGBP-2水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；术后，两组IGF-Ⅱ、IGBP-2水平低于术前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表4。

表4 两组患者手术前后生物标志物水平比较（μg/L，±s）

表4 两组患者手术前后生物标志物水平比较（μg/L，±s）

注IGF-Ⅱ：胰岛素样生长因子Ⅱ；IGBP-2：胰岛素样生长因子结合蛋白-2

组别 n IGF-Ⅱ IGBP-2术前 术后 t值 P值 术前 术后 t值 P值试验组 35 7.11±0.73 3.31±0.45 26.215 0.000 9.03±1.25 5.24±0.69 15.704 0.000对照组 35 7.16±0.72 4.06±0.51 20.786 0.000 8.98±1.16 5.81±0.77 13.470 0.000 t值 0.288 6.524 0.173 3.262 P值 0.387 0.000 0.431 0.001

3 讨论

HCC作为临床原发性肝癌疾病的主要类型，肝癌BCLC分期中C期患者比例已达47.95%左右，患者未能接受有效治疗的背景下中位生存期≤4个月[10-11]。且HCC患者基于生物学因素以及肝脏解剖学因素，肿瘤病灶非常容易侵犯肝内血管，形成PVTT，患者疾病负担更加严重。相关研究提示，我国范围内HCC患者伴有PVTT的比例已达44%～62%，对患者生存率、生存期限均造成严重负面影响[12]。在HCC进展期且伴有PVTT患者的治疗中，研究证实部分患者在姑息性治疗后，能够获得肿瘤体积缩小、卫星病灶消失、PVTT消退等效果[13]。TACE即为当前临床针对HCC伴PVTT患者的标准治疗方案，但单独TACE方案治疗HCC伴PVTT患者疗效不佳，尤其是PVTT对该项治疗技术的反应率较低。PVTT已经成为影响TACE治疗效果的独立危险因素，PVTT Ⅲ型、Ⅳ型患者在TACE治疗时不能获得明显收益[14]。因此联合其他治疗技术的TACE综合治疗方案，成为HCC伴PVTT患者治疗中的主流选择。FOLFOX4方案是晚期HCC患者系统治疗时的一项标准治疗方案。研究证实FOLFOX4方案在晚期HCC患者中拥有较高的治疗有效率和较低的不良反应发生率[15]。基于此，本研究中选择对传统TACE手术进行优化，通过TAE联合FOLFOX4方案的方式治疗HCC伴PVTT患者。

本研究治疗方案与传统TACE治疗的不同之处在于：在TAE治疗中术中不灌注化疗药物，而是在栓塞结束后予以患者持续动脉灌注化疗。其优点在于充分发挥动脉持续灌注化疗的优势，促使化疗药物在局部范围内尽可能保持较高的药物浓度，维持较长的药效时间，为化疗药物杀灭肿瘤细胞提供更加良好的环境。本研究结果显示，试验组PVTT疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。提示相较于传统TACE治疗，TAE联合FOLFOX4方案能有效提升PVTT的反应率，能帮助患者更好地恢复肝脏血功能，修复肝脏功能；术后，试验组IGF-Ⅱ、IGBP-2水平低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。IGF-Ⅱ、IGBP-2均是肝癌疾病诊断、疗效评估与复发监测中的重要生物学标志物。提示TAE联合FOLFOX4方案能有效降低患者术后肿瘤细胞负荷，为患者整体疗效提升奠定良好基础；试验组HCC疾病控制率与对照组比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。可能在于HCC患者肝内病灶在栓塞治疗中对化疗药物的反应较慢，导致肝内病灶治疗效果未能获得显著提升；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05），与苏书娟等[16]研究结果一致。提示TAE联合FOLFOX4方案治疗HCC伴PVTT患者不会导致患者发生严重不良反应。需要注意的是，虽然试验组治疗期间骨髓抑制等不良反应在对症处理后均有效缓解，但仍应提高对不良反应的重视程度，身体情况较差的患者应调理适当后方能接受该项治疗方案。此外，本研究限于时间未能对两组患者最终生存期限进行统计，在后续研究中应继续深入研究，探讨TAE联合FOLFOX4方案对HCC伴PVTT患者的远期疗效。

综上所述，TAE联合FOLFOX4方案对HCC伴PVTT患者具有良好的近期效果，患者PVTT疾病控制率提升，肿瘤负荷明显降低，安全性可耐受，值得研究推广。

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