尿毒症皮肤瘙痒临床预测模型的构建与验证

陈梦莹，李萃萃，张 琼，刘 斌，吴昌艳，罗 璎，龙 雯，沈宏春★

（1. 西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000 ；2. 核工业四一六医院，四川 成都 610051 ；3. 乐山市中医院，四川 乐山 614000 ；4. 四川省第二中医医院，四川 成都 610014）

尿毒症皮肤瘙痒（uremic pruritus, UP）是指与慢性肾脏病(chronic kidney disease ，CKD) 直接相关的瘙痒[1]，是终末期肾病和维持性血液透析患者常见的一种疾病。最新的研究统计显示，约40% 的血液透析患者患有慢性瘙痒[2]。Rayner H 等[3]研究发现，UP 的发病率近年来有下降的趋势，但有17% 的患者在出现瘙痒后未向医务人员报告，因此UP 的发病率是被低估的。UP 的治疗方式多样，包括局部水化、抗组胺药、镇静药、光疗、针刺等[4]。但现有的实验性文献报道的UP 治疗方法存在信息偏倚、小样本、研究异质性等缺陷，使得UP 临床治疗的有效性证据有限，临床需求远远没有得到满足[5-6]。因此早期识别、预防UP 有助于患者保持良好的生活质量和优化治疗效益。临床预测模型作为风险与获益评估的量化工具，在临床上的应用越来越广泛[7]。本文基于易得的临床数据，试图建立一个尿毒症皮肤瘙痒临床预测模型，并对这个模型进行内部验证，旨在为临床决策提供新的思路与工具。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究是一项回顾性病例对照研究，收集了2019 年3 月10 日至2021 年5 月28 日在西南医科大学附属中医医院、乐山市中医医院、四川省第二中医医院、核工业四一六医院四个血液透析中心就诊的尿毒症患者的临床信息，主要包括人口学特点、疾病史、血液透析前的实验室指标等。其中瘙痒患者选择处于瘙痒状态时任意一次透析前的指标。

1.2 诊断标准

尿毒症诊断标准：参照王海燕版《肾脏病学》[8]中尿毒症的定义：GFR ＜15 mL/(min×1.73 m2) 或已经开始透析，并伴有电解质紊乱、肾性贫血等其他各系统相应症状。UP 诊断标准需满足两点：1）符合尿毒症的诊断标准。2）在患有肾脏病或进行透析之后开始出现瘙痒，在不到两周的时间内出现3 次或3 次以上的瘙痒，症状每天出现几次，持续至少几分钟，在6 个月内出现有规律的瘙痒[9]。

1.3 纳入排除标准

纳入标准：1）满足上述诊断标准，在血液透析中心进行规律血液透析治疗；2）年龄≥18 岁，性别不限。排除标准：1）存在恶性肿瘤；2）存在其他引起瘙痒的疾病；3）存在严重感染、代谢性疾病（例如脓毒血症、酮症酸中毒等）、言语障碍、精神疾病。

1.4 变量筛选与模型建立及验证

运用LASSO 回归法筛选自变量，筛选结果作为模型的预测因子。以UP 作为结局变量，基于多元Logistic 回归法构建列线图。利用Bootstrap 法进行内部验证，绘制接收者操作特征曲线（ROC 曲线）、校准曲线(Calibration 曲线)，鉴别预测模型优劣。绘制DCA 曲线，评估其临床效用。

1.5 统计学分析

结合既往文献报道和疾病特点选取17 个潜在风险指标，使用RStudio 软件识别并删除异常值，并进行统计分析。连续性变量使用均数±标准差（±s）表示，并用非配对t检验进行比较，分类变量采用构成比表示，视情况使用χ² 检验或fisher 精确概率法进行比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线数据特征

共纳入273 例患者的数据信息，均作为预测模型开发队列，其中有UP 患者161 例（59.0%），无瘙痒患者112 例（41.0%）。在有吸烟史、糖尿病史的患者中，出现瘙痒患者所占的比例高于未出现瘙痒的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。出现瘙痒患者与未出现瘙痒患者的年龄、身体质量指数、嗜酸性粒细胞百分比、天冬氨酸氨基转移酶、尿酸、β2微球蛋白、血清磷的水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 UP 患者基线数据特征

续表

2.2 变量筛选及预测模型构建

本研究共纳入可能与结局变量相关的17 个变量，利用LASSO 回归进行降维处理，得到的最小非零系数对应9 个变量，表明这9 个变量是最具代表性的结局影响因素，纳入多因素Logistic 回归分析，结果如表2 所示。利用RStudio 绘制列线图（如图1 所示），每一个变量值对应的点向上作垂线得到各自对应的得分，然后各个指标得分相加得到总分，总分取值范围为0 ～350 分，再向下作垂线，可计算UP 概率值。

图1 UP 预测模型可视化列线图

表2 基于LASSO 回归变量筛选的多元Logistic 回归模型

2.3 模型的内部验证

基于Bootstrap 法进行内部验证，绘制ROC 曲线，计算得出AUC 值为0.811，表明模型具有良好的区分度，如图2 所示。此外，本研究绘制的Calibrationd曲线表明模型一致性较高，如图3 所示。预测曲线、标准曲线及实际曲线趋于吻合，表明本研究建立的预测模型的准确度较高。

图2 ROC 曲线

图3 Calibration 曲线

2.4 DCA 曲线的绘制

DCA 曲线可以对模型的临床效用进行评估[10]，如图4，当阈值概率在20% ～100% 区间时，只要采取相应治疗措施即及时干预列线图中可控危险因素，就能获得效益，表明本研究建立的预测模型具有较高的临床价值。

3 讨论

本研究通过采集临床易得的数据信息，首次建立了UP 预测模型，其在预测尿毒症皮肤瘙痒结局方面有良好的表现。UP 是多因素诱导的结果，我们系统地分析了与UP 相关的潜在因素，最后确定了9 个预测因子纳入预测模型。一项大型的前瞻性队列研究[11]分析了1773 例血液透析患者临床和实验室资料与瘙痒的关系，发现高水平的尿素氮、血清钙、血清磷、β2微球蛋白、甲状旁腺激素是UP 的独立危险因素。而我们也证实了血清磷、β2微球蛋白、甲状旁腺激素升高可增加UP 的发生概率，但尿素氮、血清钙与UP 结局相关性并不显著，这些差异可能源于样本人口环境特点的影响。此外β2微球蛋白、磷酸钙等已被证实了可作为瘙痒原诱导小鼠皮肤瘙痒的发生[12-13]，甲状旁腺激素作为一种尿毒症毒素，可以产生包括瘙痒在内的全身多种效应[14]，研究表明加强对β2微球蛋白、血清磷、甲状旁腺激素的管理可以作为UP 的早期治疗方案[15]，这进一步验证了三者被纳入模型的合理性。Attia E 等[16]认为，糖尿病可能是UP 的影响因素，这一假说在我们的研究中得到证实。多元Logistic 回归分析表明糖尿病是UP 的独立危险因素，至于其作用机制尚需要进一步探索。嗜酸性粒细胞浸润是一种常见的皮肤病。Roh Y 等[17]报告称，可以将嗜酸性粒细胞百分比作为判断慢性皮肤瘙痒疗效的生物标志物。在本研究中，UP 患者血清中嗜酸性粒细胞百分比的水平显著高于非瘙痒患者，差异有统计学意义（P＜0.001）。这进一步表明其被纳入模型是有理有据的。我们的模型还纳入了身体质量指数、吸烟史、天冬氨酸氨基转移酶、尿酸等指标，尽管既往没有相关文献报道，但是我们的模型表现出良好的预测能力（AUC=0.811），模型预测一致性尚可。

总之，本研究首次建立并验证了尿毒症皮肤瘙痒的临床预测模型。该模型表现良好并以列线图的方式呈现，便于医患双方简单、快捷地根据患者自身情况计算出预测概率。除此之外，我们还根据列线图计算出了阈值概率。当患者的预测概率高于20%时，可以考虑对其进行干预，但仍需要临床医生根据患者的病情综合考虑。本研究存在样本量偏小、样本环境局限等缺点，预测概率的准确性会受到一定的影响，且未能进行外部验证，模型的可推广性还有待后续大样本研究的检验。