动静脉内瘘术后短期服用氯吡格雷预防内瘘狭窄的应用效果

徐石张，谢敏娟

（1.宜春学院附属医院肾脏内科,宜春 336000；2.宜春学院病理教研室,宜春 336000）

美国肾脏病基金会制定的慢性肾脏病临床实践指南（NKF-K/DOQI）关于血管通路指南指出，成熟的动静脉内瘘（Arteriovenous Fistula,AVF）不仅能为血液透析患者提供充足的血流量，而且使用时间长，并发症少，已成为血液透析患者最理想的血管通路[1]。为保障内瘘的通畅，学者们在不断探索术后有效的保护措施与治疗方案。国外研究报道显示，氯吡格雷（Clopidogrel，CPG）可改善维持性血液透析患者血液高凝状态，有效预防AVF 血栓形成，从而延长内瘘使用时间[2]。在国内鲜有研究显示：CPG 对于维持性血液透析患者的内瘘栓塞有明显的改善作用[3-4]。但是CPG 治疗时存在一定不良反应，且长期服用CPG 治疗时不良反应将明显增加。本次研究主要探讨内瘘术后CPG 治疗对内瘘形成的有效性与安全性，同时将CPG 与阿司匹林肠溶片（Aspirin，ASA）治疗相对比，探索更为有效与安全的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依照美国NKF-K/DOQI 指南，选取宜春市人民医院2017 年1 月至2020 年5 月收治的45 例慢性肾脏病患者作为研究对象，按照随机数字表法，将患者随机分成CPG 治疗组（15 例）、ASA 治疗组（15 例）与对照组（15 例）。三组的性别、年龄、体重、患病率（高血压病、糖尿病）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间活动度（PT%）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、血小板计数（PLT）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。其中包含女性19 例，男性26 例，其中伴有高血压病史32 例，糖尿病病史10 例。纳入对象的原发疾病包括慢性肾小球肾炎24 例、高血压性肾病13 例、糖尿病性肾病7 例、梗阻性肾病1 例。

表1 三组患者一般资料的比较

纳入标准：①患者已确诊为CKD5 期；②接受长期血液透析治疗方案，愿意行AVF 手术的;③患者及其家属均知情同意。排除标准：①既往已确诊存在血液系统疾病，如骨髓瘤、血小板性紫癜、白血病、血友病等血液系统疾病；②CPG 过敏；③ASA过敏；④严重肝脏疾病；⑤活动性出血。本研究经宜春市人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 分组与治疗 利用随机数字表法，将纳入研究患者随机分成CPG 治疗组、ASA 治疗组、对照组。CPG 组：患者于术后开始服用硫酸氢氯吡格雷片50 mg、每日一次（泰嘉，深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542）；ASA 组：患者术后开始服用阿司匹林肠溶片100 mg、每日一次（拜阿司匹林，拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078）；对照组：术后未予以硫酸氢氯吡格雷片与阿司匹林肠溶片治疗。除以上药物外，所有患者的一般治疗均按照治疗指南调整，如高血压患者服用降血压药，糖尿病患者服用降糖药或皮下注射胰岛素等。若患者伴有明显水钠潴留、心力衰竭或电解质紊乱等情况，依照指南常规予以肾脏替代治疗。

1.2.2 手术术式 患者病情稳定时，对其行人工AVF 成形术，常规采用左前上肢桡动脉与头静脉行端侧吻合。若患者血管条件差，术前完善双侧上肢动静脉血管彩超，选择血管条件良好上肢行AVF 成形术。

1.3 观察指标

1.3.1 化验与检查 每位研究对象在入院、术后用药1 月、术后用药3 月时，分别进行抽血化验相关指标，内容包含PLT、PT、PT%、INR、APTT、FIB、TT）等。

1.3.2 内瘘狭窄率 术后用药1 月与术后用药3 月时，每位患者均行内瘘处血管彩超检查，观察内瘘吻合口有无血栓形成，计算内瘘吻合口内径与血流量大小。所有彩超检查均由同一位资深熟练的专业超声诊断医师操作。本文参照Fahrtash 等[5]的研究，采用2.7 mm 作为内瘘狭窄的判断标准。

1.3.3 不良反应 分别统计三组治疗过程中出现药物不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、头晕、肝功能异常、血细胞异常、消化道出血、脑出血等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用()表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者内瘘狭窄率的比较 术后用药1 月后，CPG 组未见内瘘狭窄病例，ASA 组与对照组狭窄率分别是6.7%（1/15）、20.0%（3/15），三组的狭窄率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后用药3月后，ASA 组无新增内瘘狭窄病例，CPG 组与对照组狭窄率分别是6.7%（1/15）、46.7%（7/15），其中CPG 组内瘘狭窄率低于对照组、ASA 组内瘘狭窄率低于照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CPG 组与ASA 组狭窄率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 三组患者吻合口内径与内瘘血流量的比较术后用药1 月后，CPG 组的吻合口内径与内瘘血流量均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），CPG 组与ASA 组的吻合口内径与血流量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。ASA 组内瘘血流量高于对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05），吻合口内径与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

术后用药3 月后，CPG 组、ASA 组吻合口内径与内瘘血流量均大于对照组，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。CPG 组内瘘血流量高于ASA 组，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组吻合口内径比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组患者内瘘情况的比较

2.3 三组患者实验室检查的比较 整个研究过程中，三组间的PT、FIB 与PLT 的差异均无统计学意义（表3）。在术后用药1 月时，CPG 组的PT%与APTT 结果均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而INR 与TT 结果差异于ASA 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。ASA 组的APTT 与TT 结果均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在术后用药3 月时，CPG 组、ASA 组的APTT 与TT 结果均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其余实验室指标均无统计学意义。见表3。

表3 三组患者实验室检查的比较

2.4 三组患者不良反应的比较 CPG 组与ASA 组常见的不良反应均为腹泻、腹痛，分别为2 例与3例，与对照组比较均无统计学差异。三组间均未出现消化道出血、脑出血等严重不良反应。

3 讨论

据相关研究统计，全世界患有慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）的人数约占总人口10%，其中已达到终末期肾脏病 (End Stage Renaldisease，ESRD)水平的约有600 万人，且每年约达150 万的患者开始接受肾脏替代治疗[6-7]。作为透析患者的生命线，AVF 是主要的永久性血管通路，而内瘘处血栓形成是内瘘失效的最主要原因，不仅影响血透患者的透析充分性和生活质量，也会增加患者的经济负担，甚至影响患者的生存[8-10]。

AVF 血栓形成是综合原因导致的后果，CKD的微炎症状态对血管内膜的损伤是动静脉内瘘早期失功的基础因素[11]，动静脉吻合手术直接对血管内皮的机械损伤易诱发血小板聚集、启动凝血机制，超滤脱水及低血压状态导致血流速度减慢，静脉压力改变至血管内膜增生等这些都是导致自体AVF 血栓形成的主要病因[12-14]。新型的抗血小板聚集药物CPG 能选择性地抑制ADP 与血小板膜受体结合，抑制激活ADP 与糖蛋白GPIIb/IIIa 复合物，从而抑制血小板聚集，并且CPG 具有一定的抗炎作用，可改善尿毒症患者的微炎症状态，也有助于减少血栓的形成[15-16]。抗血小板聚集药物CPG 与ASA 已广泛应用于心脑血管疾病的预防与治疗中[17]。为预防AVF 血栓形成，保持内瘘血流通畅，部分学者已将抗血小板聚集药物应用于内瘘术患者的治疗。

一项随机双盲试验中，每天服用CPG 75 mg的患者AVF 术后2 月内瘘失功的概率仅为5.2%，而安慰剂对照组内瘘失功概率高达21.6%，且治疗组未出现危及生命的不良事件[18]。同样地，Hasegawa T 等[19]研究发现服用ASA 治疗的1 年间，病人内瘘失功的概率明显低于对照组，且消化道出血等不良事件并未明显差异于对照组。在本次研究中，给予患者AVF 术后服用CPG 或ASA 治疗，尽管术后用药1 月时三组间的内瘘狭窄率无明显统计学差异，然而在术后用药3 月时，CPG 组与ASA 组的内瘘狭窄率均明显低于对照组，证明CPG 与ASA在预防AVF 术后内瘘狭窄均有保护作用，这与先前学者研究类似。与对照组相比，其余两组中APTT、TT 结果较为异常，其余实验室检查基本无差异，而在不良反应发生率的比较中，腹泻、腹痛等消化道反应最为常见，但三组间差异无显著性，且消化道出血、脑出血等严重不良反应均未有发生，说明CPG 与ASA 在AVF 患者治疗中安全。

在一项随访1 年的随机对照试验中，Abacilar AF 等[20]发现动静脉内瘘术后服用CPG 治疗可明显改善内瘘血流量，缩短内瘘成熟时间，降低AVF急性与慢性血栓发生概率。同样，本次研究证明短期服用CPG 或ASA 均可改善吻合口内径，增加内瘘处血流量，对AVF 成熟具有保护作用，但CPG治疗效果略优于ASA，其术后内瘘血流量明显高于ASA 组，为满足血透患者充足血流量提供保障。综上所述，AVF 术后早期服用CPG 或ASA，对保护内瘘通畅、避免瘘口狭窄、预防内瘘失功存在一定的疗效，且两中药物均安全有效，但CPG 疗效略优于ASA 治疗。由于纳入对象较少，存在研究局限性，有待于将来更大样本、多中心的随机对照实验进一步明确与验证。