纳武利尤单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗老年晚期小细胞肺癌脑转移的疗效

石 玲 梅耀国 李道生

1.九江市第一人民医院肿瘤科，江西九江 332000；2.九江市中医医院肿瘤科，江西九江 332000

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）侵袭性强，约10%的SCLC 患者首次确诊时已合并脑转移，2 年内发生脑转移的SCLC 患者高达50%，预后较差，中位生存时间仅4～5 个月。SCLC 脑转移患者的治疗手段有限，全脑放疗为治疗SCLC 脑转移的重要手段，可延长患者的生存期，但放疗后颅内病灶仍会出现不同程度的进展，故单纯实施脑部放疗治疗效果不佳。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种口服烷化剂，可透过血-脑脊液屏障进入脑脊液，在中枢神经系统中达到有效药物浓度，可作用于肿瘤细胞分裂的各个时期。纳武利尤单抗是全人源化免疫球蛋白4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体，通过抑制T 细胞表面的程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1），激活T 细胞的肿瘤识别功能，达到消灭肿瘤细胞的目的。美国国立综合癌症网络指南推荐将纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗作为复发性SCLC 的二线治疗方案，已被用于多瘤种的脑转移治疗。鉴于此，本研究将分析纳武利尤单抗联合TMZ 同步放疗治疗老年晚期SCLC 脑转移的疗效，并与单纯TMZ 同步放疗治疗进行比较，为老年晚期SCLC 脑转移患者治疗方案的制订提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2020 年12 月于九江市第一人民医院治疗的72 例老年晚期SCLC 脑转移患者作为研究对象。纳入标准：①均经病理检查确诊为SCLC；②年龄≥60 岁；③经磁共振成像、CT 检查确诊有脑转移；④脑部有可测量的转移灶。排除标准：①预计生存期＜6 个月；②精神行为异常，依从性较差，无法积极配合临床诊治；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＜60 分；④合并其他严重的内科疾病；⑤无法耐受纳武利尤单抗、TMZ 同步放疗治疗。根据随机数字表法将纳入患者分为两组，每组各36 例。观察组患者男20例，女16 例；年龄60～78 岁，平均（68.90±2.11）岁；病灶数量3～5 个，平均（4.05±0.22）个；脑转移瘤最大径1.5～4.0mm，平均（2.41±0.30）mm；病理分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期24 例。对照组患者男22例，女14 例；年龄60～79 岁，平均（69.02±2.08）岁；病灶数量3～5 个，平均（4.01±0.23）个；脑转移瘤最大径1.5～3.8mm，平均（2.39±0.31）mm；病理分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期21 例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（＞0.05），具有可比性。所有患者签署知情同意书，本研究经九江市第一人民医院医学伦理委员会批准（批件号：JJSDYRMYY-YXLL-2021-255）。

1.2 方法

对照组患者采用TMZ（批准文号：国药准字H20194029，生产单位：江苏天士力帝益药业有限公司，规格：20mg）同步放疗，患者采用常规全脑放疗，放疗总剂量40Gy，2Gy/次，5 次/周，全脑放疗后，根据肿瘤反应情况，对局部病灶三维适形局部加量至50～60Gy；放疗同期口服TMZ 75mg/m，1次/d，5d 1 个疗程，间隔1 个月后开始第2 个疗程的治疗，共治疗6 个疗程，若患者不良反应不可耐受则停药。观察组患者采用纳武利尤单抗[注册证号：S20180014，生产单位：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，规格：40mg/4ml（10mg/ml）]联合TMZ 同步放疗，TMZ 同步放疗治疗同对照组，纳武利尤单抗3mg/kg +生理盐水100ml 静脉滴注60min，每2 周1次，用药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者要求终止治疗。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的临床疗效、血清肿瘤标志物水平、总生存（overall survival，OS）时间、无进展生存（progress free survival，PFS）时间、生存质量及不良反应。①临床疗效：患者治疗12 个月后，依据肿瘤最大径变化情况评估疗效，病灶完全消失且持续≥4 周为完全缓解（complete response，CR）；病灶最大直径、最大垂直径乘积降低≥50%且持续时间≥4 周为部分缓解（partial response，PR）；病灶最大直径、最大垂直径乘积降低≥25%但＜50%或增加＜25%且持续时间≥4 周为疾病稳定（stable disease，SD）；出现新病灶或病灶最大直径、最大垂直径乘积增加≥25%为疾病进展（progressive disease，PD）；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（SD 例数+PR 例数+CR 例数）/总例数×100%。②血清肿瘤标志物：分别于治疗前、治疗12 个月后采集两组患者的空腹静脉血3ml，以3000转/min 离心15min，离心半径10cm，取上层血清备用，采用酶联免疫吸附测定检测胃泌素释放肽前体（progastrin releasing peptide，ProGRP）水平；采用电化学发光法测定神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③生存质量：治疗12 个月后依据KPS 评分变化评估生存质量，与治疗前相比，KPS 评分升高≥10 分为升高；KPS 评分升高或降低＜10 分为稳定；KPS 评分降低≥10分为下降。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗后，观察组患者的DCR 显著高于对照组（＜0.05），见表1。

表1 两组的临床疗效对比

2.2 两组患者的ProGRP 及NSE 水平比较

治疗前两组患者的ProGRP 及NSE 水平比较，差异均无统计学意义（＞0.05）；治疗后观察组患者的ProGRP 及NSE 水平均显著低于对照组（＜0.05），见表2。

表2 两组患者的ProGRP 及NSE 水平比较（）

2.3 两组患者的OS、PFS 时间比较

治疗后，观察组患者的OS、PFS 时间均显著长于对照组（＜0.05），见表3。

表3 两组患者的OS、PFS 时间比较（，月）

2.4 两组患者的生存质量比较

治疗后，观察组患者的生存质量显著优于对照组（＜0.05），见表4。

表4 两组患者的生存质量比较[n（%）]

2.5 两组患者的不良反应比较

治疗后，两组患者的肝功能损害、消化道反应、血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制发生率比较，差异均无统计学意义（＞0.05），见表5。

表5 两组患者的不良反应比较[n（%）]

3 讨论

肺癌患者容易发生脑转移，其中SCLC 患者的脑转移发生率最高，SCLC 脑转移患者预后不良，生存期较短。目前，SCLC 脑转移患者的治疗方法包括手术治疗、化疗及放疗等，其中手术治疗适用于能够耐受手术且肿瘤与周围组织边界清晰的单发病灶，针对全身转移且机体状况不佳的患者，手术治疗效果欠佳。化疗是SCLC 的重要治疗模式，但由于血-脑脊液屏障的存在，多数化疗药物难以进入脑部作用于病灶。全脑放疗是治疗SCLC 脑转移的标准疗法，但单纯全脑放疗治疗有效率不高，多数患者放疗后仍出现肿瘤复发进展。

TMZ 是一种小分子脂溶性的烷化剂，属于咪唑并四嗪类衍生物，TMZ 的血-脑脊液屏障透过性好，中枢神经系统血药浓度较高，具有抗中枢神经系统及全身恶性肿瘤的作用。TMZ 口服给药方便、不良反应小，TMZ 在SCLC 脑转移治疗中的安全性已获临床证实。免疫治疗是近年来肿瘤治疗新的突破点，纳武利尤单抗可与PD-1 受体结合，阻断其与程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和程序性死亡蛋白配体-2（programmed death ligand-2，PD-L2）间的相互作用，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，抑制肿瘤生长，已被用于多种肿瘤的治疗。ProGRP 和NSE 是广泛用于临床的SCLC 相关血清肿瘤标志物，其水平变化先于形态学改变，可为SCLC 的诊断提供指导，反映疾病的进展及治疗效果。沈丹等研究指出，在培美曲塞的基础上，辅以纳武利尤单抗治疗老年Ⅲb～Ⅳ期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及安全性均较高，可降低血清转化生长因子-β1、血管内皮生长因子水平，延长患者的生存期。本研究结果显示，观察组患者治疗后的DCR 显著高于对照组，ProGRP 及NSE 水平均显著低于对照组，OS、PFS 时间均显著长于对照组，生存质量优于对照组；两组患者的肝功能损害、消化道反应、血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制发生率比较均无统计学意义。提示纳武利尤单抗联合TMZ 同步放疗治疗老年晚期SCLC 脑转移疗效确切，有利于控制颅内转移瘤，缩小颅内病灶，降低ProGRP 及NSE 水平，延长患者的OS、PFS 时间，提高患者的生活质量，且不良反应并未增加，临床应用安全可靠，可作为老年晚期SCLC 脑转移患者的一种安全、有效的治疗方案。但纳武利尤单抗在国内仅批准用于肺癌的晚期治疗，其作为新型抗肿瘤药物，临床应用效果和安全性还有待进一步评价。同时本研究仅纳入72 例老年晚期SCLC 脑转移患者，样本量小，可能会对研究结果的准确性造成一定影响，还有待临床深入分析研究，以进一步证实纳武利尤单抗联合TMZ 同步脑部放疗治疗老年晚期SCLC 脑转移的疗效及安全性。

综上所述，纳武利尤单抗联合TMZ 同步脑部放疗治疗老年晚期SCLC 脑转移患者可缩小颅内病灶，降低血清肿瘤标志物水平，延长患者的生存期，提高患者的生活质量，且安全性较高。