奥美拉唑致尖端扭转型室速1例

张子渠 夏文刚 柳淑琴 刘勇

患者男,91岁,因“多饮多食多尿10+年,纳差伴意识障碍2+d”2020年1月1日入院。该患者有2型糖尿病病史,长期服降糖药,2+月前自行停药;2019年12月30日无明显诱因出现精神差、食欲减退、反应迟钝,家属拨打120送入我院,途中测指尖随机血糖25.4 mmol/L。既往肝炎病史已治愈,否认晕厥史。入院查体:体温36.4℃,脉搏80次/min,呼吸21次/min,血压192/80 mmHg,血氧饱和度92%;精神差,昏睡状,双下肺叩诊浊音,可闻及湿啰音;心界不大,心率80次/min,心音有力,心律不齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音;全腹压痛及反跳痛,移动性浊音阳性,双下肢重度水肿。行实验室检查,血常规:白细胞计数10×109个/L,中性粒细胞88.2%,淋巴细胞5.4%。肝肾功能:总蛋白49.8 g/L,白蛋白21.0 g/L,白/球蛋白比0.73,乳酸脱氢酶347 U/L,葡萄糖24.31 mmol/L;糖化血红蛋白9.60%;血浆渗透压328.6 mOsm/L;血酮、尿酮正常;电解质等检查结果见表1。

表1 患者2020年1月1至7日主要电解质、血气分析指标及心肌梗死三项指标

头胸腹CT提示:脑萎缩;心脏稍大;主动脉及双侧冠状动脉钙化;心包未见积液;双肺间质性炎症;双侧胸腔积液,右侧为甚,深度约6.8 cm;腹腔、盆腔有较多积液。心电图:心房扑动(简称房扑),心率58次/min,完全性右束支阻滞,QTc 536 ms。考虑高渗高血糖综合征,2型糖尿病,多浆膜腔积液,电解质紊乱(低钾血症、高钠血症),低蛋白血症;先后予补液扩容、控制血糖、纠正电解质紊乱、抗感染、祛痰、胸腔穿刺引流、加强支持等治疗。主要用药情况见图1。

图1 2020年1月1至7日部分主要用药情况的甘特图

治疗过程中,2020年1月2至3日患者先后发生短阵心室扑动(简称室扑)共计3次。1月5日08:20发生持续室扑,呼之不应;立即予胸外按压、电除颤等措施抢救,2 min后患者意识恢复,心律转复。24 h动态心电图(2020年1月4日09:50至1月5日08:20)提示:房扑以不同比例下传心室,尖端扭转型室速66次,ST段下移＞0.1 mV伴T波倒置(图2)。

图2 患者2020年1月5日尖端扭转型室速发作时24 h动态心电图

请心内科会诊,建议排查可影响复极的药物,考虑奥美拉唑(华北制药股份有限公司生产,批号H20066772,40 mg、q12 h)导致TdP的可能性最大。患者停药后QT间期恢复正常,TdP未再发作。

讨论TdP属于一种特殊的快速性室性心律失常,因其QRS波振幅与波峰呈周期性改变,如同围绕等电位线连续扭转而得名。TdP的发病机制与心肌细胞的复极异常有关。根据病因,TdP可分为先天性和获得性:前者为遗传性心脏疾病,后者继发于某些药物作用、严重的心动过缓、电解质紊乱、心肌缺血缺氧及脑血管意外等[1]。患者头颅CT不支持脑血管意外,且抢救苏醒前后均无相关临床症状体征,故首先排除此病因。患者入院时心电图心率58次/min;发病时动态心电图平均心率72次/min,最慢心率55次/min,心动过缓依据不足。考虑到患者入院前两个月未服用任何药物,入院心电图QTc 536 ms,低钾,推测电解质紊乱诱发TdP的可能性最大,但患者TdP发作及抢救当天血钾均正常(表1),由于钠钾泵使细胞膜内外钾离子存在浓度差异,因此不能断定某一时间点的血钾水平即反映了细胞内血钾水平。但本例患者入院后即开始补钾,以致应用了排钾及促泵转钾内流的药物后血钾仍逐渐上升。故仅由此推断其诱发TdP证据不足,但可以推测入院时QT间期延长多为低钾所致。患者心肌梗死三项指标中,除肌红蛋白与血气分析指标中乳酸的变化趋势基本一致外,其余指标基本正常(表1),因此考虑TdP的发生并非由患者本身的心肌缺血缺氧所诱发,而是药物作用所致。如表2所示,胰岛素、呋塞米、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺在发病后仍有使用,但患者未再发病,推测这些药物与TdP的发作无关。抗菌药物主要通过直接阻滞快速激活延迟整流钾通道电流,或是间接通过P450酶途径与其他药物发生药动学相互作用,引起QT间期延长及TdP[2],而哌拉西林舒巴坦与以上途径并不相关。在药物引发TdP的文献中,并未检索到与奥美拉唑直接相关的报道,考虑其诱发TdP与以下机制相关:奥美拉唑可通过影响心肌细胞外向电流延迟复极而延长QT间期,经大样本研究发现其引起QT间期延长的发生率约0.03%[3]。MACKAY等[4]报道,质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)亦可导致低镁血症。由于缺乏足量的镁离子,膜钠钾ATP酶难以被激活,导致心肌细胞内不能维持高钾浓度,从而引起QT间期延长,并诱发TdP。此外,奥美拉唑还可阻断氢钾ATP酶,使胃酸分泌减少,血胃泌素水平增高;通过反馈作用,使副交感神经紧张度下降,进而兴奋交感神经[5],导致复极进一步提前、不均一性加大,形成兴奋折返,最终造成室性心律失常发生[6-7]。尽管PPIs类药物起效快、抑酸作用强大而持久、安全性及耐受性良好,但其过度应用问题日趋突出[8]。作为ICU预防危重患者发生应激性溃疡和消化道出血的常用药物[9],PPIs类药物的长期应用不仅会造成医疗资源的浪费,而且会导致不良反应,如骨折、肠道菌群紊乱和低镁血症等[10]。奥美拉唑作为PPIs类药物的典型代表,其可能导致恶性心律失常的不良反应是不容忽视的。因此,在临床应用奥美拉唑预防消化性溃疡时,应当更严格把握用药指征,尤其是当高龄患者合并电解质紊乱等可诱发恶性心律失常的危险因素时,更应谨慎用药。