乌帕替尼治疗特应性皮炎的研究进展

何石焕 综述，刘京平 审校

(1.广西医科大学，广西 南宁 530021；2.广西医科大学第一附属医院皮肤病与性病科，广西 南宁 530021)

特应性皮炎(AD)是一种瘙痒明显、易复发、炎症性皮肤病，常伴发过敏性鼻炎等其他特应性疾病，全球发病率不断上升。BYLUND 等[1]综述了AD的全球总体患病率，儿童为1.7%～32.8%，成人为1.2%～9.7%。AD的患病率、发病率、医疗利用率、费用高，严重影响患者和家庭生活的质量，目前其是一个全球性的公共卫生问题[2-3]。研究表明，Janus激酶-信号转导及转录激活因子(JAK-STAT)通路在AD发病机制中起着重要作用，JAK抑制剂是AD的新兴疗法[4]。欧盟药品管理局(EMA)[5]、美国食品药品管理局(FDA)、中国国家药品监督管理局(NMPA)分别在2021年8月、2022年1月、2022年2月批准乌帕替尼用于治疗对激素等系统治疗应答不佳或不适合上述治疗的难治性、中度至重度AD儿童及青少年(≥12岁)和成人患者。

度普利尤单抗(Dupilumab)是全球首个用于治疗中、重度AD的靶向生物制剂。一项3b期、随机临床试验(NCT03738397)，证明了乌帕替尼的疗效显著高于度普利尤单抗，包括达到EASI-75患者比例、皮损清除和瘙痒改善程度等[6]，故乌帕替尼十分有望挑战度普利尤单抗在AD市场上的地位。因此综述近几年乌帕替尼治疗AD的临床研究试验,望更好地指导临床诊疗工作。

1 JAK-STAT信号通路机制及功能

细胞因子与受体特异性结合可激活与Ⅰ/Ⅱ型细胞因子受体相关的JAK蛋白，使其发生磷酸化，与STAT蛋白结合后使其也被磷酸化，最后磷酸化的STAT蛋白被转运到细胞核中影响DNA转录，从而调节基因的表达，其称为JAK-STAT通路[7]。Janus激酶(JAK)家族有4个成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，细胞因子能激活特定的JAK类型来发挥生物学效应。其中JAK1和JAK3能够介导白细胞介素-2(IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的表达，除此之外，JAK1还与肿瘤坏死因子(IFN)、IL-13、IL-31的表达相关；JAK2对促造血细胞生长因子起着至关重要的作用；且JAK2和TYK2与IL-12和IL-23等的表达有关[8]。信号转导及转录激活因子(STAT)家族分别有STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，其可以被特定的JAK激活，参与不同的免疫反应[9]。JAK-STAT参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要的生物学过程通路，JAK-STAT的异常转导会激活促炎细胞因子信号，从而导致自身免疫性疾病的发生[10]。

2 AD发病机制与JAK-STAT通路的关系

AD发病机制是多因素的，在宿主遗传和环境因素的背景下，表皮屏障功能障碍、皮肤微生物异常和免疫失调等相互驱动。AD是一种以辅助型T细胞2(Th2)免疫反应为主的疾病，IL-4、IL-13和IL-31的异常表达是该疾病发病机制的标志性特征[11]。其中IL-4 和 IL-13 通过抑制表皮结构中丝聚蛋白等的表达导致皮肤屏障破坏和抑制先天免疫应答诱导从而增加皮肤的感染，并诱导抗体类别向免疫球蛋白E(IgE)转换和使嗜酸性粒细胞增多[12-13]。OETJEN等[14]研究证明，慢性瘙痒依赖于神经元IL-4Ra和JAK1信号，且指出对于免疫抑制治疗失败的顽固性慢性瘙痒AD患者使用JAK抑制剂治疗后瘙痒可明显改善。JAK-STAT是免疫调节的主要信号通路，上述大部分AD的致病细胞因子依赖JAK-STAT通路完成信号传导，故JAK抑制剂可抑制多种细胞因子的级联反应，阻断AD的发生、发展。

3 乌帕替尼的概述

乌帕替尼(Upadacitinib)是艾伯维开发的一种JAK1抑制剂，分子式是C17H19F3N6O，化学结构如图1。乌帕替尼的口服生物利用度为76%，血浆浓度在给药后1～2 h达峰值，半衰期约为4 h；约20%经尿液被消除，约34%以代谢物排出。乌帕替尼对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的半抑制浓度分别为0.045、0.109、2.100、4.700 μmol/L，乌帕替尼对JAK1有高度选择性，降低对其他细胞因子的影响，减少不良事件的发生；但对JAK2、JAK3和TYK2仍有一定影响[15-16]。

图1 乌帕替尼化学结构图

4 乌帕替尼的临床研究进展

4.1有效性

4.1.1临床试验 一项为期16周的随机、安慰剂对照、双盲Ⅱb期临床试验 (NCT02925117)评估了乌帕替尼单药治疗AD16周的有效性与安全性，其主要终点是患者湿疹面积和严重程度指数(EASI)在第16周的基线改善百分比。7.5、15.0、30.0 mg乌帕替尼组的主要疗效终点平均值(标准误差)分别为39%(6.2%)、62%(6.1%)和74%(6.1%)，安慰剂组为23%(6.4%)(P=0.03、<0.001、<0.001)。除此之外，7.5、15.0、30.0 mg乌帕替尼试验组，患者在16周达到EASI-100(皮疹面积及严重程度指数至少减少100.0%)的患者比例分别为2.4%、9.5%、24.0%，均明显比安慰剂组高(P=0.43、0.05、0.001)，该研究试验数据均显示30 mg乌帕替尼的治疗效果最好[17]。随着新药疗效的提高，较高的改善评分有望成为AD治疗效果的基准，如EASI-90和EASI-100。

乌帕替尼的Ⅲ期临床试验主要为3项全球性的随机对照试验：Measure Up 1(NCT03569293)、Measure Up 2(NCT03607422)及AD Up(NCT03568318)，共2 584例中、重度AD患者入组，评估了乌帕替尼的疗效和安全性。在3项研究中，主要终点是16周治疗后患者实现EASI-75和vIGA-AD 0/1的比例；次要终点包括第16周瘙痒疼痛程度数字评估量表(NRS)≥4分患者比例等；结果显示3项研究的结局均达到了主要终点和次要终点，在第16周达到EASI-90和EASI-100的患者比例也是前所未有的，且在第2、3天达到瘙痒NRS≥4的患者比例试验组较安慰剂组有显著差异[18-19]。

一项为期24周的头对头Ⅲ期临床试验(NCT03738397)：Heads Up研究其纳入692例中、重度AD患者，随机分配(1∶1)至30 mg乌帕替尼组和度普利尤单抗组。在第16周，乌帕替尼组和度普利尤单抗组患者达到EASI-75的比例分别为71.0%、61.1%(P=0.006)。此外，与度普利尤单抗相比，乌帕替尼的起效更快，约43.7%患者接受乌帕替尼治疗在第2周达到EASI-75，而使用度普利尤单抗的仅占17.4%，说明乌帕替尼治疗中，重度AD的效果比度普利尤单抗更佳[6]。

4.1.2荟萃分析 一篇关于JAK抑制剂治疗AD疗效的荟萃分析纳入了13项研究(3 822例患者)中发表的14项随机对照试验，其指出JAK抑制剂治疗AD在IgA免疫应答(RR=3.59，95%可信区间2.66～4.84，P<0.001)和EASI评分(加权均数差为42.00，95%可信区间48.64～35.36，P<0.001)方面都取得了最大的改善，其中乌帕替尼治疗4周后在EASI评分方面最为有效(加权均数差为53.92，95%可信区间69.26～38.58，P<0.001)[20]。ZHANG等[21]表明所有纳入的JAK抑制剂(阿布罗替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼)中，30 mg乌帕替尼的疗效更好，成为最佳治疗方案的可能性最大(SUCRA值为0.936)。另一项研究也指明乌帕替尼的疗效最高，达到EASI-50、EASI75和EASI-90的效果均比度普利尤单抗及其他JAK抑制剂更好[22]。

4.2耐受性 乌帕替尼治疗中重度AD的多项临床试验已显示良好耐受性，但目前很少关于AD系统治疗的长期疗效和安全性数据。SILVERBERG等[23]将AD Up研究时间维持至52周的结果显示15、30 mg乌帕替尼组患者达到EASI-75分别占50.8%和69.0%，没有发现新的安全风险，也无死亡报告；该报告首次提供了乌帕替尼治疗周期长达52周的有效性和安全性的证据，进一步支持了乌帕替尼在中、重度AD患者中具有积极的长期收益。

4.3安全性 乌帕替尼与第一代JAK抑制剂相比选择性更高，降低了不良事件的发生率，但其不良反应仍是不容小觑的。最近FDA对乌帕替尼提出了警告，包括严重心脏相关事件、癌症、血凝块和死亡风险等[24]。在目前研究中，心血管事件、癌症、血栓栓塞发生率较低，无死亡事件的相关报道[18-19]。

Ⅱb期临床试验显示，在7.5、15.0、30.0 mg 乌帕替尼组中严重不良事件发生率分别为4.8%、2.4%、0，安慰剂组为2.5%[17]。Measure Up 1和Measure Up 2表明常见的不良反应为痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、肌酸磷酸激酶升高，少见的是骨髓抑制、恶性肿瘤等[18]。

4.3.1痤疮 痤疮是最常见的治疗紧急不良事件之一，试验数据提示痤疮的发病率与乌帕替尼的剂量相关，在15、30 mg乌帕替尼组中的发生率分别为10%、14%，安慰剂组为2%；其中约79%的痤疮为1级，其余为2级，主要包括炎性丘疹、脓疱和粉刺，通常累及面部[19]。

4.3.2感染 尽管乌帕替尼的疗效良好，但存在感染的潜在风险，其中上呼吸道感染、鼻咽炎是最常见的类型，乌帕替尼治疗组之间的感染发病率相似，严重感染发生率均低于1%，也很少机会性感染，且所有报道的机会性感染均为疱疹性湿疹病例，其中大多数为轻、中度；未报告因感染导致治疗中断[18]。

4.3.3肌酸磷酸激酶(CPK) 在治疗过程中，各乌帕替尼治疗组的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平的平均变化相似，没有出现3级或4级ALT或AST升高的情况，所有肝脏疾病的不良事件均被认为是轻微的[17]。大多数CPK升高发生在运动或其他剧烈运动后，在15、30 mg乌帕替尼组中的发生率分别为76.6%、64.0%，其中大于或等于84%的患者是无症状和自限性的[23]。

4.3.4血细胞减少 与安慰剂相比，使用乌帕替尼的患者发生中性粒细胞减少、血红蛋白下降更多，大部分为轻、中度，只有个别导致中断治疗，无3级或4级血小板减少事件、淋巴细胞减少情况。其发生可能与乌帕替尼影响JAK2通路相关，研究表明，JAK2通路介导促红细胞生成素和血小板生成素的产生[25]。

4.3.5恶性肿瘤 恶性肿瘤在乌帕替尼治疗组中报道是较少的，但种类多，包括结肠癌、角膜棘皮瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌等，多数是在已知危险因素的患者中发生的，认为与研究药物无关。JAK抑制剂可能干扰T细胞和NK细胞及干扰素的抗肿瘤作用，抑制肿瘤免疫反应，导致肿瘤的发生、发展[26]。

5 小 结

乌帕替尼是一种具有口服活性、高效、耐受性良好的JAK1抑制剂，可同时抑制多种细胞因子调控AD发病机制的多个步骤，是AD治疗的重要选择。乌帕替尼治疗AD的总体疗效和安全性数据显示其具有良好的获益-风险关系，且其不良反应在很大程度上是可预测的。

与度普利尤单抗相比，乌帕替尼在疗效方面具有显著的统计学优势，故乌帕替尼为难治性AD患者提供了一种有效的长期治疗方案。目前，乌帕替尼在AD的发病机制中尚未完全清晰，乌帕替尼在其他疾病(类风湿关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病)中的疗效也令人满意，仍需进一步探索以获得最大利益。