冠心病患者血脂蛋白相关磷脂酶A2、脂蛋白(a)与SYNTAX评分的相关性

朱学涛，胡泽平，冯 静

随着新时代社会经济的不断发展，冠心病(coronary heart disease，CHD)的发病率和死亡率不断递增。冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)是诊断CHD的金标准，根据CAG结果计算得出的SYNTAX评分可以定量评估冠状动脉病变的严重程度，在CHD诊断与治疗决策选择的过程中具有重要作用。

在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)形成过程中，脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein related phospholipase A2，LP-PLA2)主要通过水解氧化磷脂参与粥样斑块的发生与发展[1]。脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，LP(a)]同样可促进AS和血栓形成[2]。既往研究[1-2]证实CHD患者的血LP-PLA2、LP(a)水平可反映冠状动脉病变的严重程度，同时已有研究[2]报道LP(a)与Gensini评分呈正相关，但关于血LP-PLA2、LP(a)水平与SYNTAX评分的相关性以及两者在影响SYNTAX评分方面是否存在协同作用的研究未见报道。该研究通过分析不同冠状动脉病变患者的血LP-PLA2、LP(a)水平，来探讨其与SYNTAX评分的相关性。

1 材料与方法

1.1 病例资料连续纳入2019年1月至2020年12月于安徽医科大学第一附属医院高新院区心血管内科住院治疗的CHD患者416例，其中男235例，女181例。纳入标准：① 全体病例均符合2019年欧洲心脏病学会慢性冠状动脉综合征的诊断和管理指南[3]或2019年中国医师协会急诊医师分会急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南[4]；② 全体病例均于本院行CAG示主要冠状动脉中至少有1支血管狭窄≥50%；③ 临床资料完整；④ 自愿参加本次研究。排除标准：① 严重心力衰竭(左室射血分数<30%)或非缺血性心肌病、心脏瓣膜病；② 脑血管或外周动脉疾病；③ 严重肝肾功能损害；④ 甲状腺疾病；⑤ 恶性肿瘤疾病；⑥ 急慢性感染或炎症。根据SYNTAX评分分为低危组(0～22分，n=364)、中危组(23～32分，n=39)、高危组(≥33分，n=13)；根据血LP-PLA2、LP(a)水平分为LP-PLA2与LP(a)均正常组(n=225)、仅LP(a)升高组(n=35)、仅LP-PLA2升高组(n=43)、LP-PLA2与LP(a)均升高组(n=113)。另选取同期30例于本院行CAG检查提示冠状动脉未见明显狭窄的患者作为对照(control，CON)组，其中男16例，女14例。

1.2 研究方法

1.2.1一般临床资料 全体患者入院后收集年龄、性别、身高、体质量及有无吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史及既往用药史等一般临床资料。

1.2.2实验室指标 416例CHD患者及30例CON组成员均于入院当晚禁食水8 h以上，于次日清晨抽取肘静脉血进行血常规、生化、全套血脂、肌钙蛋白I(troponin I，cTnI)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)及LP-PLA2等实验室检查。本次研究采用酶联免疫法检测血LP-PLA2水平，乳胶增强免疫比浊法检测血LP(a)水平。根据中国人群的研究数据，定义LP(a)正常水平为<300 mg/L，LP-PLA2正常水平为<175 ng/ml。

1.2.3冠状动脉造影及诊断标准 CAG检查均由高年资心血管内科介入医师完成。选定经皮桡动脉穿刺方法，将造影导管依次插入左、右冠状动脉开口行造影检查。定义CHD标准为：冠状动脉主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)中至少一支血管狭窄≥50%。CAG结果由2名以上经验丰富的心血管内科介入医师确认。

1.2.4SYNTAX评分 回顾分析每位CHD患者的CAG图像结果，登录网站(http: //www.syntaxscore.com)计算 SYNTAX 评分，根据分值进行分组：低危组(0～22分)、中危组(23～32分)及高危组(≥33分)。根据SYNTAX评分计算准则，本次研究将其拆分为狭窄程度积分与病变特点积分，狭窄程度积分为各病变节段权重因数与相应狭窄程度的乘积之和，病变特点积分为各病变不良特征积分之和，SYNTAX评分为两者之和。

2 结果

2.1 CHD组与CON组临床资料及血LP-PLA2、LP(a)水平比较CHD组的年龄、吸烟者比例、高血压患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、糖基化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)、LP-PLA2及LP(a)水平高于CON组，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-c)水平低于CON组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组间性别、饮酒者比例、身高、体质量、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、肌酐、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯、载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，Apo(a)]、载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)、C-反应蛋白、BNP、cTnI水平及既往用药史比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CHD组与CON组临床资料及血LP-PLA2、LP(a)水平比较

2.2 根据SYNTAX评分分组各亚组间临床资料及血LP-PLA2、LP(a)水平比较各亚组间资料比较显示，随着SYNTAX评分的不断增加，血LP-PLA2及LP(a)水平显著升高(P<0.05)。与低危组相比，中危组的年龄、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2及LP(a)水平升高(P<0.05)，HDL-c水平降低(P<0.05)，吸烟者比例、高血压患病率、糖尿病患病率比较差异无统计学意义(P>0.05)；高危组的年龄、吸烟者比例、高血压患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2、LP(a)水平升高(P<0.05)，HDL-c水平降低(P<0.05)。与中危组相比，高危组的空腹血糖、HbA1c、LDL-c、LP-PLA2水平升高(P<0.05)，年龄、LP(a)等指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 根据SYNTAX评分分组各亚组间临床资料及血LP-PLA2、LP(a)水平比较

2.3 根据CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平分组各亚组间临床资料及SYNTAX评分比较各亚组间资料比较显示，LP-PLA2与LP(a)均升高组的SYNTAX评分、狭窄程度积分相比于仅LP-PLA2升高组、仅LP(a)升高组、LP-PLA2与LP(a)均正常组显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，而各组间病变特点积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 根据CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平分组各亚组间临床资料及SYNTAX评分比较

2.4 SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分与各变量间的Pearson相关分析SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分均与血LP-PLA2、LP(a)水平呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分与各变量间的Pearson相关分析

2.5 多元线性回归分析分别将SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分作为因变量，年龄、吸烟者比例、高血压患病率、糖尿病患病率、空腹血糖、HbA1c、LDL-c、HDL-c、LP-PLA2、Log-LP(a)作为自变量进行多元线性回归分析。单因素分析显示，SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分与血LP-PLA2、LP(a)水平独立相关(P<0.05)。多因素分析显示，校正混杂因素后，SYNTAX评分、狭窄程度积分仍与血LP-PLA2、LP(a)水平独立相关(P<0.05)，而病变特点积分仅与血LP-PLA2水平独立相关(P<0.05)。见表5。

表5 SYNTAX评分、狭窄程度积分、病变特点积分与LP-PLA2、LP(a)的线性回归分析

3 讨论

LP-PLA2与LP(a)作为CHD的新兴危险因素已被证实具有明确的致AS作用，本研究旨在探讨LP-PLA2、LP(a)与SYNTAX评分的相关性。SYNTAX评分应用冠状动脉树16段划分法，根据具体病变部位、狭窄程度及病变特点等，对冠状动脉病变开展权重评分，运用该评分进行研究，可对冠状动脉病变及CHD患者的危险程度进行精确量化[5]。同时，本研究根据SYNTAX评分计算准则，将其拆分为两部分：一是狭窄程度积分，其评价效益类似于Gensini评分；二是病变特点积分，其病变不良特征包括分叉病变类型、病变长度、管壁钙化程度等，是SYNTAX评分区别于Gensini评分的显著特点，对临床治疗决策的选择具有更强的指导价值。

既往研究证实LP-PLA2与冠脉病变严重程度密切相关。Cai et al[6]研究表明血LP-PLA2水平与冠状动脉病变支数之间具有相关性，其结果显示多血管狭窄组的血LP-PLA2水平最高(P<0.001)，调整其他因素后，血LP-PLA2水平仍与冠状动脉病变支数独立相关(P<0.001)。另一项纳入了40例CHD患者的研究[7]，通过分析这些患者的冠状动脉斑块体积、脂质谱和血LP-PLA2水平之间的关系指出，血LP-PLA2水平和AS斑块的体积(通过血管内超声测量)密切相关；Kolodgie et al[8]研究使用了一种针对LP-PLA2的单克隆抗体，证实了在AS斑块中LP-PLA2与巨噬细胞共定位，特别是坏死核心及巨噬细胞浸润区，相比于稳定斑块，破裂斑块或易损斑块中LP-PLA2染色更为强烈，这均提示LP-PLA2可能在促进斑块进展、斑块不稳定及斑块破裂中发挥作用。冠状动脉钙化这一病变特点也是影响SYNTAX评分的关键因素，Iribarren et al[9]研究证实血LP-PLA2水平与冠状动脉钙化显著相关，但血LP-PLA2活性与冠状动脉钙化不相关。由此可见，LP-PLA2可能通过增加冠状动脉病变支数、不稳定斑块的数量及负荷、冠脉钙化程度及其他危险因素等增加CHD患者的SYNTAX评分。本研究显示，随着SYNTAX评分的不断增加，血LP-PLA2水平显著增长，SYNTAX评分高危组的血LP-PLA2水平最高(P<0.05)；Pearson相关分析显示血LP-PLA2水平与SYNTAX评分呈正相关(r=0.453，P<0.05)；多元线性回归分析显示，校正混杂因素后，血LP-PLA2水平仍与SYNTAX评分独立相关[(B=0.031，95%CI=0.019～0.042)，P<0.05]。进一步分析发现，校正混杂因素后，血LP-PLA2水平与狭窄程度积分、病变特点积分仍独立相关，提示血LP-PLA2水平升高不仅通过增加冠脉血管狭窄程度的方式增加SYNTAX评分，而且也会增加冠状动脉的病变不良特征积分，进而增加SYNTAX评分。

一项纳入了270例CHD患者的研究[10]显示，单支血管病变患者的LP(a)水平低于双支和三支血管病变患者的LP(a)水平(P<0.05)；且LP(a)水平与SYNTAX评分显著相关(r=0.70，P<0.05)，但在该研究中并没有校正LDL-c、HDL-c等因素对SYNTAX评分的影响。Tsimikas et al[11]研究比较了191例CHD患者的冠状动脉斑块体积在冠状动脉CT血管成像下的动态变化情况，发现合并高水平LP(a)CHD患者的冠状动脉斑块体积12个月后体积增长明显高于合并低水平LP(a)的CHD患者。一项针对LP(a)介导的血管钙化的研究[12]证实了LP(a)与冠状动脉钙化的存在和严重程度独立相关(P<0.05)。因此，LP(a)可能通过增加冠状动脉病变支数、参与斑块进展及冠脉钙化等方式影响了CHD患者的SYNTAX评分。本研究表明，SYNTAX评分高危组血LP(a)水平最高，且SYNTAX评分与血LP(a)水平呈正相关(r=0.378，P<0.05)；调整混杂因素后，SYNTAX评分仍与血LP(a)水平独立相关(B=2.872，95%CI=0.266～5.479，P<0.05)。进一步研究发现，血LP(a)水平与狭窄程度积分、病变特点积分呈正相关(r=0.429、0.164，P<0.05)，但校正混杂因素后，血LP(a)水平仅与狭窄程度积分独立相关，表明LP(a)可能更多通过影响冠脉狭窄程度来影响SYNTAX评分。

LP-PLA2与LP(a)在致AS过程中具有协同作用。与LDL相比，LP(a)是氧化磷脂的优先载体，与LP(a)非共价结合的LP-PLA2可以水解LP(a)所结合的氧化磷脂，发挥LP(a)的类LDL作用[13-15]。同时，本研究已证实CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平与SYNTAX评分独立相关，基于此，本研究探讨了LP-PLA2与LP(a)在SYNTAX评分中的协同作用，结果证实，相比于仅LP-PLA2升高组、仅LP(a)升高组，LP-PLA2与LP(a)均升高组的SYNTAX评分显著升高(P<0.05)。

综上所述，本研究证实CHD患者血LP-PLA2、LP(a)水平与SYNTAX评分呈正相关，两者在影响SYNTAX评分方面具有协同作用，提示在CHD患者人群中检测血LP-PLA2、LP(a)具有一定的临床价值。