国际标准化比值/血小板比值在评估慢性乙型肝炎病毒感染患者肝纤维化中的效能*

杨璐璇 张文勇 刘美琴 沈秀娟

尽早明确慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者的肝纤维化程度，有助于早期筛查需要进行抗病毒治疗的人群，减少肝硬化、肝癌及其他肝脏相关事件的发生[1]。肝脏组织活检作为肝纤维化诊断的金标准，存在风险大、费用贵、可重复性差等缺点，目前常见的无创肝纤维化诊断模型又存在局限性，如天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）评估HBV 感染相关肝纤维化程度的准确性较低，肝纤维化4 因子指数（fibrosis-4 index，FIB-4）在诊断晚期肝纤维化及肝硬化方面效果更好，瞬时弹性成像技术受操作者及患者状态影响较大，部分无创模型是基于慢性丙型肝炎感染而建立的，易受肝功能干扰，故如何对慢性HBV感染患者的肝纤维化进行高效能的无创性诊断仍属于临床一大挑战[1-4]。

目前一项研究发现国际标准化比值/血小板比 值（international normalized ratio-to-platelet ratio，INPR）在预测未接受抗病毒治疗的慢性HBV 感染患者的肝纤维化时有较好的效能[5]，但缺乏广泛的临床验证，故本研究将这一新型指标与其他常见无创肝纤维化诊断模型进行比较，验证其诊断肝纤维化的效能，为慢性HBV 感染患者的肝纤维化诊断提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年10 月-2021 年9 月在苏州大学附属传染病医院进行肝脏病理检查的187 例慢型HBV 感染患者的临床资料。纳入标准：（1）符合文献[1]《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中慢性HBV 感染的诊断标准；（2）接受肝脏组织活检。排除标准：（1）合并甲肝、丙肝等其他肝炎病毒感染；（2）合并自身免疫性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎；（3）合并高血压、糖尿病、慢性肾炎、血液系统疾病等慢性疾病；（4）合并恶性肿瘤；（5）合并急性感染；（6）近半年曾使用肾上腺皮质激素等可能影响血常规及肝功能的药物。本研究已经医院伦理学委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 肝脏病理学检查 在排除肝脏穿刺禁忌证后，在彩色多普勒超声引导下行经皮肝穿刺活检术，标本用福尔马林固定，经石蜡包埋，连续切片，经HE、网状纤维和Masson 染色等处理，由两位经验丰富的病理医师阅片，并依据Scheuer 评分系统进行肝纤维化分级，分为S0～S4 期，S0、S1 为无显著纤维化，S≥2 为显著纤维化，S≥3 为进展期肝纤维化，S4 为肝硬化。

1.2.2 临床指标 收集患者的性别、年龄、肝脏穿刺前一周内的血小板计数（platelet，PLT）、红细胞体积分布宽度（red cell distribution width，RDW）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）及瞬时弹性成像技术所测量的肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）。

1.2.3 计算常用的无创肝纤维化诊断模型 APRI 计算方法为：[AST/正常值上限（upper limit of normal，ULN）×100]/PLT。FIB-4 计算方法为：（年 龄×AST）/（PLT×ALT 的平方根）。γ-GT-PLT 比值（GPR）计算方法为：γ-GT/ULN/PLT×100；RDWPLT 比值（RPR）计算方法为：RDW/PLT；INPR 计算方法为：INR/PLT×100。

1.3 统计学处理 数据分析采用SPSS 24.0 软件，正态性计量资料采用（）表示，比较采用t 或t′检验，非正态性定量资料采用M（P25，P75）表示，比较采用Kruskal-Wallis H 检验；计数资料用率（%）表示，比较采用χ2检验；采用Spearman系数进行相关性分析；采用ROC 曲线下面积（area under curve，AUC）评价INPR 及各肝纤维化无创模型的诊断价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况 187 例慢性HBV 感染患者中男122 例（65.24%），女65 例（34.76%）；平均年 龄（40.89±10.25）岁；S0 期2 例（1.07%），S1期46 例（24.60%），S2 期87 例（46.52%），S3 期31 例（16.58%），S4 期21 例（11.23%），其中139例（74.33%）进展至显著肝纤维化。不同肝纤维化分期患者的性别和年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同肝纤维化分期患者的ALT、AST、γ-GT、PLT、RDW 及INR 比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ALT 在S≤3 时随着肝纤维化的加剧而上升，在S4 期明显下降，AST、γ-GT、RDW及INR 随着肝纤维化的加剧而上升，见表1。

表1 不同肝纤维化病理分期患者的一般资料比较

表1 （续）

2.2 INPR 及常用的无创肝纤维化诊断模型在不同肝纤维化中的比较 不同肝硬化分期患者INPR、APRI、FIB-4、GPR、RPR 及LSM 比 较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。INPR、APRI、FIB-4、GPR、RPR、LSM 与肝纤维化分期均呈正相关（P＜0.05），以INPR 与肝纤维化的相关程度最高，见表3。

表2 INPR与常用的无创肝纤维化诊断模型在不同肝纤维化中的比较

表3 INPR及常用的无创肝纤维化诊断模型与肝纤维化的相关性分析

2.3 INPR 与常用的无创肝纤维诊断模型的诊断效能比较 在诊断显著肝纤维化、进展期肝纤维化及肝硬化时，INPR 的AUC 分别为0.699、0.834 和0.896，均高于其他常用无创诊断模型。见表4、5、6 和图1。

图1 INPR与常用的无创肝纤维诊断模型在各肝纤维化阶段的诊断效能比较

表4 INPR与常用的无创肝纤维诊断模型的诊断S≥2的效能比较

3 讨论

肝纤维化是慢性HBV 感染患者向肝硬化发展的关键步骤，早期发现后可通过抗病毒治疗达到逆转[4]，故尽早诊断慢性HBV 感染患者的肝纤维化程度具有重要临床价值。但在临床工作中很多患者进展至肝硬化阶段时仍无明显临床症状，常用的无创肝纤维化诊断模型在排除肝硬化或诊断重度肝纤维化效能较好，常规影像学检测对于早期肝纤维化诊断意义不大[4]，加之其中40%～70%的患者持续ALT 正常[6]，难以通过常规监测早期诊断肝纤维化，故寻找一个精准度较高且简便的肝纤维化诊断方式势在必行，本研究结合临床经验及最新研究发现INPR 可以作为一个良好的肝纤维化诊断指标，具有简便、廉价、可重复性高的优点，有待于推广至临床应用。

表5 INPR与常用的无创肝纤维诊断模型的诊断S≥3的效能比较

表6 INPR与常用的无创肝纤维诊断模型的诊断S4的效能比较

目前国内外关于无创肝纤维化针对方式的研究主要包括三个方面，一是新型血清学指标，例如微RNA 作为一种功能性RNA 参与了肝纤维化的进程，能够区分显著肝纤维化和非显著性肝纤维化并优于其他诊断指标[7-8]，白细胞衍生趋化因子2 的表达水平与肝纤维化进展呈正相关，诊断效能优于APRI 及FIB-4[9-10]。二是影像学无创诊断技术，如磁共振弹性成像、磁共振弥散加权成像、磁共振纹理分析等基于磁共振的诊断方式均体现了良好的诊断效能[11-13]。三是根据现有指标构建各种模型[14-17]，或在既往认为与肝纤维化无关的因素里寻找和肝纤维化相关的指标，如血小板压积、铁调素与类风湿因子[18-20]。但上述方式在诊断肝纤维化方面存在不足，故在不断完善相关研究的同时，仍应围绕肝脏相关指标寻找简便且高效能的肝纤维化诊断方式。

INR 作为终末期肝病模型的参数之一，可独立预测肝衰竭患者的预后[21-24]。现有研究发现在不同病因所致的肝硬化中，乙肝肝硬化人群的INR 最高[25]，可见INR 和慢性HBV 感染存在一定的相关性。一项回顾性研究发现凝血酶原时间是慢性HBV感染患者肝纤维化的独立危险因素[26]，本研究亦发现随着肝纤维化的进展，INR 显著升高，故可考虑基于INR 建立慢性HBV 感染患者的无创肝纤维化诊断模型。

在PLT 方面，既往认为肝硬化通过门静脉高压引起脾功能亢进，从而引起PLT 减少，但目前发现在慢性肝病的进展过程中，已出现了PLT 下降，肝炎病毒感染可造成骨髓抑制，肝纤维化的进展可导致血小板生成素下降，同时自身免疫紊乱可导致PLT 破坏增加[27]，结合目前已有研究发现PLT 是预测慢性HBV 感染患者显著肝纤维化的独立因素[26，28]，故将INR 与PLT 结合作为慢性HBV 感染患者的肝纤维化的诊断模型，可有效提升诊断效能。

本研究发现与其他常用的无创肝纤维化诊断模型类似，INPR 会随着肝纤维化的加剧而上升，但进行统计分析后发现无论是与肝纤维化的相关系数，还是诊断各肝纤维化期的AUC，INPR 均高于其他模型，具有良好的诊断效能，结合现有的无创诊断方式模型的缺陷[4]，INPR 在诊断显著肝纤维化时效能更好，有利于临床工作，有助于尽早启动抗病毒治疗，改善慢性HBV 感染人群的预后，有效减少肝硬化和肝癌的发生。

目前基于凝血指标的肝纤维化诊断模型尚未成熟，本研究虽然填补了这方面空白，但由于本研究样本量较少，尚不能明确其最佳诊断阈值，在后续的研究中将进一步明确，并研究其内在机制，研究是否能作为治疗效果的评估指标及肝纤维化治疗的靶点。