慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者感染多重耐药菌的研究进展

王旭晨，黄 敏

（湖北中医药大学 湖北 武汉 430061）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种常见的、可预防和可治疗的呼吸系统慢性疾病，以气流受限为特征，且气流受限多表现为进行性发展。中国成人肺部健康研究调查结果显示，COPD 在我国40 岁以上人群中的患病率高达13.7%，估算我国COPD 患者数近1 亿。COPD 患者住院的主要原因是COPD 急性加重，呼吸道细菌感染是COPD 发病和转为急性期的一个重要及常见的原因。近年来，临床上频繁使用抗生素和机械通气等治疗，导致COPD 急性加重感染病原菌的耐药性逐年上升，耐药菌的比例逐年增加。多重耐药菌（multi drug resistant organisms, MDRO）感染导致病情加重，不仅影响患者的生活质量，而且会给社会造成负担。

1.细菌耐药机制

细菌耐药的主要机制包括：①在一些肠杆菌科中，细菌接触抗生素后可通过改变通道蛋白的性质和数量降低细胞膜的通透性，导致细菌内药物浓度降低而获得性耐药性。②某些细菌能将胞内的药物泵出体外，抗生素外排到胞外是细菌对治疗感染的抗生素产生耐药性的主要作用。③抗菌药物作用的靶位发生改变，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合。④除了防止抗生素进入细胞外，耐药菌株通过合成某种钝化酶使抗菌药物失去其抗菌活性。

2.COPD 急性加重患者发生MDRO 的危险因素

了解COPD 患者MDRO 感染的危险因素对临床上MDRO的防治有重要意义。其危险因素包括抗生素的使用、激素的长期使用或吸入、气管插管等。如脑卒中患者若伴有意识障碍或者吞咽困难，其气道自洁能力减弱，则易导致吸入性肺炎，而在大量使用抗生素后可产生MDRO。由于危重患者口部卫生条件较差，革兰阴性杆菌定植率明显增高，如发生误吸则会将口部病原微生物直接吸入下呼吸道。有创机械通气导致气道防御机制被破坏，影响纤毛功能的正常发挥，导致呼吸道清洁能力减弱，从而使病原微生物伴随分泌物进入气管。不仅因机械通气破坏了防御功能，而且呼吸机管路的消毒不当以及管道中冷凝水反流也可成为致病菌的传染途径。除侵入因素以及气道清理因素等外界原因外，若合并严重基础疾病如COPD、恶性肿瘤、糖尿病、低蛋白血症等患者常易导致MDRO 感染。因此，了解其危险因素对于临床上MDRO 的预防有着重要的意义。

3.COPD 病原菌的分布

从既往文献来看，COPD 患者痰液中分离病原菌多以革兰阴性菌为主，其次是革兰阳性菌，真菌分离占比则最少。冯燕等研究结果提示，COPD 急性加重患者感染仍以细菌为主，病原菌主要有革兰阴性菌（50.7%）、假丝酵母菌（37.6%）、革兰阳性菌（6.5%），其中革兰阴性菌中前3 位分别为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌属、铜绿假单胞菌，革兰阳性球菌则以葡萄球菌为主。张齐武等对668 例COPD 急性加重住院患者进行痰细菌培养，结果显示革兰阴性菌占总数的82.2%，革兰阴性菌中前3 位为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌位。虽然革兰阴性菌的构成比在各个地区可能有所差异，但总体来看COPD 的病原菌多以革兰阴性菌为主。了解其病原菌分布对临床抗生素的使用有重要的指导作用。

4.病原菌耐药性分析

在多重耐药革兰阴性菌中，铜绿假单胞菌是COPD 急性加重患者的常见致病菌。铜绿假单胞菌对许多药物具有天然抗药性。临床上多选用哌拉西林、头孢他啶、碳青霉烯类、氨基甙类等治疗。近年来，铜绿假单胞菌对上述药物的耐药性明显增加。有研究结果显示，铜绿假单胞菌抗菌对头孢哌酮、头孢他啶、哌拉西林、氟喹诺酮类的耐药率均在10%～15%。鲍曼不动杆菌除了对复方新诺明、头孢哌酮-舒巴坦、米诺环素、多黏菌素B 外，对其他常用的抗菌药物的耐药率均超过50%。多重耐药鲍曼不动杆菌仅对阿米卡星的耐药率低。多重耐药铜绿假单胞菌对头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦和氨基糖苷类耐药率低。产广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌对头孢霉素类、氨苄西林/舒巴坦、喹诺酮类等抗菌素呈中、高度耐药，耐药率均≥50%，对碳青霉烯类耐药率较低，为≤35%。目前，碳青霉烯类药物是治疗多重耐药肠杆菌科细菌引起感染的最有效的药物。但其中也有对碳青霉烯类药物表现出耐药的情况，如耐碳青霉烯类产广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌和产广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌对多种抗生素表现出高度耐药，仅对阿米卡星和复方磺胺甲噁唑的耐药率低于50%。近年来，伴随碳青霉烯类药物在临床上的广泛使用，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae, CRE）逐渐出现。CRE 菌株表现为广泛耐药性，目前因其导致的感染无药可选。在耐药革兰阳性球菌感染中，主要分离菌株以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌为主。药敏试验结果显示，二者对青霉素类、喹诺酮类等抗生素高度耐药，对万古霉素、替考拉宁无耐药。

5.COPD 急性加重患者发生MDRO 的治疗

在临床上合理、谨慎地选择抗菌药物可大大减少MDRO 的发生。目前，COPD 急性加重推荐抗菌药物治疗的指征包括：①COPD 加重期时，出现3 个必要症状呼吸困难加重、痰量增多和脓性痰。②出现上述3 个中其中2中但痰液变浓为必要症状。③需要机械通气治疗。临床上具体选用何种抗生素应由医师根据本地的情况进行选择。若患者气流受限情况严重需要机械通气或者患者对已使用的抗生素反应不佳应尽早进行痰培养以优化抗生素的应用。病情较轻的患者推荐使用阿莫西林加或不加用第1、2 代头孢菌素类抗生素、大环内酯类、氟喹诺酮类，一般可选择口服给药。病情较重者可用β 内酰胺类/酶抑制剂、第2 代或第3 代头孢菌素类、氟喹诺酮类。如果是假单胞菌属或其他肠杆菌属感染，推荐联合用药治疗。如产广谱β-内酰胺酶肠杆菌宜首选碳青霉烯类抗生素；多重耐药铜绿假单胞菌治疗联合用药以抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基苷类等联合方案，再加多黏菌素治疗。

6.COPD 急性加重患者发生MDRO 的预后

COPD 急性加重患者MDRO 感染的病死率高于其他细菌感染。MDRO 是影响预后的潜在独立危险因素。近期的研究结果表明，感染多重耐药肺炎克雷伯菌的老年患者病死率明显高于非多重耐药肺炎克雷伯菌的患者。但此研究的样本量较少、纳入的危险因素也偏少，研究结果存在一定的局限性。虽然MDRO 感染的发病率较高，但其与死亡的独立相关性并未明确。由于MDRO 感染后其抗生素的选用有所困难，同时高效的抗菌药物使用极易影响预后。所以临床抗生素的合理应用显得十分重要。

7.MDRO 感染的预防

根据COPD 急性加重发生MDRO 感染的危险因素采取相应的预防措施可减少MDRO 感染的发生。在临床上除了掌握抗生素使用的适应证及合理应用外，采用无创通气、减少激素治疗均有利于预防MDRO 感染。病情较重的COPD 急性加重患者通常需进行机械通气治疗，但其是一种侵入性操作，尽早地改用无创通气对预防MDRB 有重要意义。同时加强对患者自身因素的关注，如积极治疗基础疾病和加强营养干预等。医护人员严格执行无菌操作，做好床边护理工作，尽量减少侵入性操作对于缩短患者的住院时间以及预防MDRO 有重要意义。有学者认为，大环内酯类抗生素能够降低急性发作的风险，改善患者症状，长期使用大环内酯类抗生素可有效预防COPD 急性加重。

综上所述，细菌感染是COPD 急性发作和病情加重的主要原因，COPD 急性加重患者常发生MDRO 感染。在临床上较为常见的MDRO 以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌为主，病原菌分布与其所在的地区存在一定的差异，且以上致病菌的耐药率正逐年增高，临床医生应该注重病原学检查。耐药性的产生主要与不合理使用抗生素、激素，不必要的机械通气密切相关。在临床治疗时应根据本地区的病原菌结构和耐药特性规范的使用抗生素，加强耐药监测。同时，应防治结合，注重COPD 稳定期患者的管理，尽量减少COPD 急性期的发作次数，延长发作周期。未来应从细菌耐药机制、细菌感染与肺功能的关系、新型抗菌药的研究与使用等方面来防治COPD 急性加重的MDRO 感染。