表观遗传学与人类疾病关系研究概述

张淑萍

（吴江高级中学 江苏苏州 215200）

在人类基因组研究以来的二十年里，人类在疾病遗传学基础认识上取得了前所未有的成功。但两个基因相同的雌性同卵双生双胞胎，成长于相同的环境，却表现出差异较大的生物学性状。对于这一现象，人们无法用经典遗传学来进行解释基因型与表型之间的关系，于是便有了表观遗传学的诞生。随着表观遗传学的深入研究，人们发现一些复杂疾病的临床现象越来越离不开表观遗传学修饰调控机制的分析。

1 表观遗传学的基本概念

DNA双螺旋结构的破译是生命科学领域的一个里程碑式的发现，这也是经典遗传学研究的基础，核酸序列储存着生物体的遗传信息，碱基序列的改变会引起生物体上下代之间遗传表型的改变。然而，随着人类基因组计划的研究，人们对遗传信息的传递和表达有了更深入的认识，意识到细胞内遗传信息有着复杂的表达机制。1942年，沃丁顿在研究“基因与表型关系”过程中发现了经典遗传学不能解释的意外现象，并首次提出了表观遗传学。随着科学家对遗传学的深入研究，表观遗传学的基本概念越来越具体化。

经典遗传学认为表型特征遗传是由于DNA序列的改变而造成的。表观遗传学的逐步发展是因为在研究遗传学过程中发现了许多不符合经典遗传学的现象。表观遗传学主要探讨在DNA序列不发生改变的情形下，环境、饮食或其他原因导致DNA甲基化、染色质结构变化等改变，使基因组表达受到影响，最终导致表型变异的遗传学机制。可见，遗传学与表观遗传学既有区别，又协调参与调节生命活动。表观遗传学调节生命进程中基因的表达，这一过程若发生异常可导致人类癌症和其他疾病的发生。与DNA改变不同的是，许多表观遗传学的改变是可逆的，这为表观遗传疾病的治疗带来了曙光，但是想要解开分子调节机制是如何影响人类疾病这一世界难题，对于人类则是一个重大挑战。笔者结合最新研究进展，对表观遗传学与人类疾病的产生、诊断和治疗进行阐述。

2 表观遗传学与人类疾病的发生

研究发现，双胞胎在X连锁的肾上腺脑白质营养不良（ALD）基因上发生相同突变后，一个失明，另一个非常健康。1996年，科尼塞克等首次解释是“可能有一些非遗传性因素对表型起着非常重要的作用”。在2004年，佩通发现有些同卵双胞胎尽管在相似的环境条件下长大，却有不同的精神分裂症表型。这类病例的研究揭示了表观遗传学在人类健康和疾病中所起的作用。

2.1 DNA甲基化与人类疾病

2.1.1 DNA甲基化与肿瘤

现代肿瘤理论认为，基因缺陷和表观遗传修饰调控可引发癌症，大量的临床研究表明，肿瘤细胞中的表观遗传修饰调控发生异常变化，一般表现为基因组甲基化水平低，而CpG岛甲基化水平高。

2.1.2 DNA甲基化与精神疾病

近几年研究人员发现，在精神分裂和精神异常患者的脑细胞中DNA甲基化处于高水平状态，从而抑制Reelin蛋白的表达，影响神经递质的正常释放、记忆的形成和突触传递等活动。除此之外，DNA甲基化对学习记忆功能也起着重要的作用，很多学者认为，DNA甲基化可对神经系统发挥动态、快速的调节功能。

2.1.3 DNA甲基化与衰老

科学发现，在细胞衰老的过程中，随着年龄增加，DNA甲基化总体处于下降水平，但同时又伴随着某些基因启动子局部区域处于高甲基化状态。研究人员发现，阿尔茨海默症和帕金森氏综合症（PD）等退行性脑病可能与老年后甲基化的异常有关。不仅如此，有些老化的细胞呈现胞嘧啶的甲基化降低现象，会导致染色体的不稳定或重组，进而导致产生肿瘤的概率增加。另一方面，过度的甲基化也会造成抑癌基因的沉默，从而增加癌变的可能，如拜林等人发现在肿瘤细胞中，总DNA甲基化酶的活性会增强。

2.1.4 DNA甲基化与免疫

相关疫病研究发现，DNA甲基化修饰异常可影响一些免疫活性物质的正常表达（如黏附分子和细胞因子等），导致T淋巴细胞的自身发生功能性异常，引起自身免疫性疾病。例如，系统性红斑狼疮患者的T细胞甲基化酶活性下降，导致细胞内的DNA甲基化水平低下，引起一些免疫相关因子的过度表达，导致此疾病发生。

除此之外，研究人员在动脉粥样硬化患者体内发现，细胞内存在基因组多数低甲基化和某些CpG岛的异常高甲基化的现象，其表明DNA甲基化的改变可引发心血管疾病。

2.2 组蛋白修饰与疾病

构成真核生物体染色质的组蛋白发生修饰作用后，致使染色体的结构发生改变，导致正常基因不能表达。例如，研究人员发现，脆性X染色体综合征患者体内FMRI基因5′端的CpG岛甲基化异常，组蛋白乙酰化水平低于正常人，导致FMRI基因不能表达，表现为智力发育迟缓。

2.3 染色质重塑与疾病

染色质重塑包括核小体滑动、移除和构象改变，以及置换组蛋白等模式，其中任何一个环节出现异常均会影响基因组DNA的正常表达，继而引发一些复杂的人类疾病。例如，X连锁的α珠蛋白生成障碍性贫血综合征，其染色质重塑缺陷，α珠蛋白基因座下调，临床表现为智力低下、溶血性贫血和外生殖器畸形等症状。

2.4 遗传印记与疾病

1984年，詹姆斯等科学家发现，同一基因的改变，源自不同性别的亲本，产生表达效用不同，造成表型出现差异，并将其命名为遗传印记。研究显示，遗传印记与一些复杂的人类疾病相关，如Prader-Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）。这两种疾病均是缺失14q11-q13上一个相同区域导致的，但由于PWS是缺失父本来源的该区域，AS是缺失母本源的该区域，导致产生不同表型的两种疾病。除此之外，人们通过研究发现，异常的印记基因可诱发癌症。

2.5 染色质失活与疾病

早在1961年，科学家已经发现，有些哺乳动物细胞内只有一条X染色体有活性，而另一条X染色体随机失活并固缩，进而导致基因沉默的现象。例如，在血友病遗传中，一般来说，基因型为XHXh杂合子不会患病，但科学家发现部分女性血友病是杂合子，分析发现此杂合子和XhXh纯合子同样缺乏凝血因子，可能是其肝脏组织中编码正常凝血因子的X染色体随机失活导致的。

2.6 非编码RNA与疾病

非编码RNA在表观遗传修饰调控中发挥着举足轻重的作用，科学发现，DNA甲基化、组蛋白化学修饰和染色质结构重塑之间的调节作用，均有长链非编码RNA（lncRNA）和功能性蛋白质有关（图1）。目前多项研究已证实lncRNA影响肿瘤、心血管和感染性疾病的发生。

科学研究发现在人体内基因组大约为3 000Mb，基因数约为22 000，但基因组中非编码序列所占比例ncDNA（开环DNA）/tgDNA（全基因组DNA）为0.983。研究发现，不能将基因组的大小或多少作为生物学复杂程度的唯一指标，ncDNA/tgDNA似乎比基因组大小和基因数目更加适合作为生物复杂程度的一个指标。

3 表观遗传学与疾病诊断

综上所述，表观遗传修饰调控的改变会导致一些严重的人类疾病。令人欣慰的是，表观遗传修饰调控造成的异常基因是可逆的，为人类寻找和探索逆转基因沉默的治疗方法及战胜疾病带来了曙光。

3.1 表观遗传疾病的诊断技术

近年在研究表观遗传学的过程中，诸多新技术被用来阐明表观遗传学的遗传特征，目前广泛应用的有表观遗传学生物信息学分析和数据库、与DNA甲基化修饰作用相关的新技术、组蛋白修饰与染色质重塑分析相关的技术、DNA芯片技术、非编码RNA研究技术和质谱分析技术等。

3.2 表观遗传学与疾病治疗

表观遗传修饰调控的改变导致了一些重大的人类疾病。目前，开发治疗药物主要朝着改变DNA甲基化或进行组蛋白修饰的方向进行。临床上用盐酸普鲁卡因胺（一种DNA甲基化抑制剂）抑制DNA甲基化过程，进而治疗心律失调疾病，除此之外，反义寡核苷酸（一种抑制DNA甲基转移酶活性药物）也在实验室开展研究。研究发现，在肿瘤细胞中加入组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可使一些沉默基因重新表达，进而促进细胞生长和分化，这对于抑制细胞增殖的肿瘤治疗非常重要。

细胞内的一些小分子干涉RNA（siRNA）是受外来的核酸诱导产生的，通过RNA干涉清除外来的核酸。目前，人类发现一些重大疾病的RNA干涉的靶位点，为此类疾病的治疗提供了新的思路和方案。