不同肺容积方法定义的剂量学参数预测放疗后非小细胞肺癌患者放射性肺炎的效能比较

李锐彪, 任成波, 王 聪, 李雅茹

(河北北方学院附属第一医院 放射治疗科, 河北 张家口, 075000)

放射治疗在肺癌治疗中发挥着重要作用，但2级或更高级别的放射性肺炎(RP)存在常见的剂量限制，可显著降低患者的治疗率和生活质量[1]。近年来，容积调强放疗(IMRT)与同步化疗用于治疗不可切除的局部晚期肺癌的报道越来越多[2]。2018年，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南第4版根据放射治疗肿瘤协作组(RTOG)0617的二次分析，推荐将IMRT作为非小细胞肺癌(NSCLC)三维适形外照射放疗以外的首选放射治疗技术[3-4]。此外，研究[5]发现，基于剂量容积直方图计算的正常肺容量也不一致，这可能对剂量学参数的变化和临床治疗决策的评估产生重大影响。在RTOG 0617中，肺容积被定义为不包括临床靶区(CTV)的双侧肺容积，即不包括计划靶区容积(PTV)[6]或大体肿瘤容积(GTV)[7]。目前, RTOG和欧洲放射和肿瘤学会放射肿瘤实践咨询委员会(ESTRO-ACROP)指南建议，采用GTV来标准化不同机构之间的肺容量定义[8]。然而，目前尚不清楚哪种肺定义更适合预测症状性RP，尤其是在使用IMRT的情况下。本研究假设不同肺定义之间可能存在剂量学参数变化，并且特定的正常肺定义方法在RP预测中可能优于其他方法。本研究比较3种肺容积[全肺容积、PTV和计划大体肿瘤靶区容积(PGTV)]定义的剂量学参数的差异及其对症状性RP的预测效能，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院接受IMRT的92例NSCLC患者的资料。纳入标准: ① 首次接受胸部放射治疗者; ② 仅接受IMRT技术联合手术或化疗者; ③ 处方剂量PGTV≥50 Gy(2.00～2.20 Gy/d)和PTV≥45 Gy(1.80 Gy/d)者; ④ 使用6 MV光子，有可用的剂量学数据者; ⑤ 有至少3个月的随访记录者。本研究不包括接受中期计算机断层扫描和重新计划适应性放射治疗的患者。

采用千伏级锥形束计算机断层扫描图像引导放射治疗以减少每日摆位误差和解剖变化引起的交叉几何位移。评估的剂量学因素来源于3个肺容积方法定义的正常肺组织接受放射剂量高于5 Gy照射的体积百分比(V5)、正常肺组织接受放射剂量高于20 Gy照射的体积百分比(V20)和平均肺剂量(MLD)。分析年龄、性别、肿瘤分期、接受化疗或手术、目标处方和剂量等临床因素。

1.2 治疗计划

对患者的治疗位置进行治疗计划CT扫描，患者取仰卧位，手臂举过头顶。扫描应包括至少5 mm切片厚度的整个胸部。预处理正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)用于肿瘤分期和肿瘤容积描绘。GTV定义为治疗计划CT或治疗前PET扫描可见的原发性肿瘤和阳性转移性淋巴结。CTV定义为包括GTV及其边缘为0.5～1.0 cm(鳞状细胞的GTV边缘约为6 mm, 其他类型的GTV边缘约为8 mm)。治疗医师勾画出肿瘤和靶区的轮廓。PGTV定义为包括GTV及其边缘5 mm均匀扩张, PTV定义为包括CTV及其边缘5 mm均匀扩张。

使用Pinnacle治疗计划系统(德国Philips Medical Systems公司)、Collapsed Cone Convolution算法、Eclipse软件(美国Varian medical systems公司)分析各向异性算法完成放射治疗。使用肺异质性校正计算辐射剂量分布。

1.3 肺容积定义和肺剂量容积直方图

通过阈值自动分割然后手动编辑，使用肺窗在CT数据集中描绘肺轮廓。所有膨胀、塌陷、纤维化和肺气肿的肺组织轮廓都包含肺实质中的小血管。排除大血管、气管和近端支气管树。

使用双侧肺总容积生成3组正常肺剂量容积的直方图，排除双侧肺PGTV和PTV的计划GTV目标。从每个双侧肺剂量容积直方图中提取3个剂量学因子:V5、V20和MLD。

1.4 RP的评估

根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准4.03版[9], 根据临床和影像学表现对RP进行诊断和分级。RP的诊断为不能归因于其他原因(如感染或肿瘤复发)的影像学肺炎。1级RP属于影像学RP, 无症状或症状轻微，不需要医疗干预; 2级RP有症状，但不干扰日常活动; 3级RP有症状，影响日常活动或需要吸氧; 4级RP患者需要辅助通气; 5级RP通常致命。症状性RP事件定义为2级及以上的RP, 终点时点为发生症状性RP≤3个月。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件处理数据。采用均值和95%置信区间(CI)描述，对非正态连续变量使用中位数和极差描述符合正态分布的连续变量; 采用[n(%)]表示分类变量进行描述。采用单变量Logistic回归分析以评估临床和剂量学因素与症状性RP发生的相关性。症状性RP与非症状性RP患者剂量学因素的差异比较采用Mann-WhitneyU检验。计算受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)以量化各种MLD能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线资料和临床特征与症状性RP的相关性

92例患者接受手术或化疗治疗，所有患者接受IMRT治疗，处方剂量为50～70 Gy。13例患者(14.1%)治疗后3个月内出现急性症状性RP, 无患者出现5级RP。年龄、性别、临床分期、PGTV、PTV、PGTV处方和PTV处方剂量、化疗或手术与症状性RP的发生无相关性(P>0.05), 见表1。

表1 患者基线资料和临床特征与症状性RP的相关性[n(%)]

2.2 剂量学因素与症状性RP的相关性

Mann-WhitneyU检验显示, PTV方法定义的V5、V20和MLD在症状性RP和非症状性RP患者中比较，差异有统计学意义(P<0.05)。PGTV方法定义的MLD在症状性RP和非症状性RP患者中比较，差异有统计学意义(P=0.045)。Logistic回归分析显示, PTV方法和PGTV方法的MLD与症状性RP的发生相关(P<0.05), 见表2。

2.3 症状性RP预测评估的ROC曲线

采用ROC曲线评估剂量学参数MLD对症状性RP的预测能力。PTV方法定义的MLD具有最高AUC值(0.798), 高于PGTV方法定义的MLD(0.699)和全肺容积方法定义的MLD(0.605)的AUC值(P<0.05), 见图1。

3 讨 论

研究[10]发现，不同肺定义可能对IMRT治疗的肺癌患者的V5、V20和MLD产生显著影响，因此临床IMRT中不应忽视肺定义的选择。本研究发现，剂量学参数非临床变量，与症状性RP的发展有相关性。与其他2种方法定义的V20和MLD比较, PTV方法定义的V20和MLD与症状性RP发展的相关性更强。与PGTV方法定义的MLD相比, PTV方法定义的MLD能够提高症状性RP的预测性能。

表2 症状性RP患者和非症状性RP患者剂量学因素差异 [M(P25, P75)]

剂量差异可能会产生重大的临床影响。临床正常组织效应的定量分析(QUANTEC)的肺项目中，审查了70多篇已发表文献，但剂量学数据是根据不同的肺容积定义计算得出的[11]。BUCKNELL N W等[12]荟萃分析中使用线性插补方程来转换PTV和PGTV方法定义V20和MLD。这种方式克服了不相容的肺容量定义方法，可以减小各种研究的剂量-症状性RP关系差异。然而，本研究认为, PTV因不同患者而异，一个简单的拟合方程无法准确转换2种方法的剂量学参数，尤其是当PTV高于平均值时[13]。

研究[14]表明，与PTV方法比较, PGTV方法能够提供更准确的肺毒性预测结果。本研究出现相反的结论可能是因为: 首先，其他研究的症状性RP预测结果中定义的CTV的轮廓是直接从GTV中获取的，而非CTV获取，而本研究描绘的轮廓均为0.8 cm, 均匀扩张(包括淋巴结区域)；其次，本研究纳入了Ⅳ期姑息性放射治疗的患者，处方治疗剂量更高。此外，本研究所有的治疗均使用IMRT而非3D-CRT。

对于3D-CRT和IMRT技术, PTV内的剂量异质性指数可能不同[15], PTV剂量覆盖率始终为95%左右，2种技术的主要剂量分布差异位于治疗目标容积之外的区域，因为IMRT能够照射更大的肺容积，提供更高的适形剂量。肺癌患者使用IMRT得出的V20和MLD与使用3D-CRT接近，但具有2种完全不同的剂量直方图形状。

本研究存在以下方面的局限性：首先，治疗计划是在2个不同治疗计划系统中计算的，如果使用另一种方法计算患者使用剂量，剂量-体积直方图参数可能会略有不同；其次，本研究为一项单机构回顾性研究，接受IMRT治疗的患者样本量相对较小。本研究使用IMRT技术验证了不同肺定义对剂量和RP预测的不可忽视的影响。因此在临床实践和决策中，使用特定剂量前，医师应考虑技术相似性和不同肺定义对研究造成的影响。本研究从PTV方法中确定了剂量学参数与症状性RP具有较好的相关性，在预测症状性RP方面具有较高价值。