免疫细胞在子宫内膜异位症发病机制中的作用研究新进展

来庆玲，汤小晗，卢美松

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是一种治愈率低且复发率高的妇科疾病，累及10%～15%的育龄妇女[1]。EMs在我国的发病率有显著增高的趋势，有研究显示，80%的EMs患者伴有盆腔痛，50%合并不孕，严重影响中青年妇女健康和生活质量[2]。关于EMs的病因及发病机制，以经血逆流理论为主，另外也有遗传、免疫与炎症等多种因素[3]，但具体发病机制仍不明确。EMs被认为是一种免疫失调的复杂疾病，这种重要生理机制的直接参与导致疾病的发生发展[4]。研究发现，有EMs的女性几乎所有类型的免疫细胞功能均有异常[5]。因此，本文就近年来相关免疫细胞在EMs发病机制中作用的研究现状进行综述，为探索EMs的治疗策略提供新的靶点。

1 肥大细胞在EMs发病机制中的作用

肥大细胞(mast cell ，MC)是免疫炎症反应中很重要的细胞，表面具有IgE受体，且亲和力高，可因结合IgE而被激活后脱颗粒释放炎性介质。这些炎症介质也可以直接作用于神经元，促进痛觉敏感的发生，最后导致患者产生疼痛症状[6]。已有证据表明MC脱颗粒释放的多种炎性介质，既能损伤神经导致炎症反应，又能促进神经肽物质的产生，而这些致敏的感觉神经纤维释放这些神经肽物质，反过来又可以促进MC活化脱颗粒，形成一个正反馈[7]。MC的密度和活性与EMs有关。虽然EMs的发病机制尚不清楚，但纤维化是其主要的病理特征，在EMs 发生和发展过程中有大量细胞外基质沉积，组织学上表现为子宫内膜腺体和间质周围包裹过多致密的纤维组织[8]。已有研究表明，与健康妇女相比，EMs患者血清和腹腔液转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)水平更高[9]。TGF-β是MC脱颗粒所释放的炎性介质之一，可以促进异位间质细胞COL1A1、ACTA2、 MMP2、CTGF等纤维化因子的表达，还能介导上皮间质转化，促进间皮细胞向成纤维细胞转化[10-11]。TGF-β可能参与T细胞的分化，刺激炎症因子白介素17(interleukin-17，IL-17)和 白介素10(interleukin-10，IL-10)等的释放，导致病变形成[12]。TGF-β1/Smad信号通路也参与EMs纤维化的发生发展[13]。

Li T等[14]的研究发现，将MC与子宫内膜细胞共同培养，二者相互干扰产生了CCL8(CCL8 是 CC 趋化因子家族成员)，而CCL8在异位子宫内膜病变中过表达，增强了子宫内膜细胞的迁移能力，促进血管生成，导致EMs的发生发展。同时研究发现EMs患者血清中CCL8的浓度与卵巢子宫内膜异位囊肿大小呈正相关，提示CCL8可以作为诊断EMs的潜在生物标志物，并可能预测疾病的严重程度。CCR1是CCL8的受体，在异位子宫内膜中过表达，并在卵巢子宫内膜异位囊肿与血管中共定位。抑制CCR1可抑制体内EMs的发生和血管生成，为EMs提供了新的治疗策略。

EMs具有雌激素依赖性，其中MC的聚集和脱颗粒与雌激素有关，雌激素激活的MC在EMs的发生中起着至关重要的作用，但其潜在的分子机制有待进一步研究。最近Guo XY等[15]的研究发现，雌激素通过雌激素受体促进MC中Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3 ，NLRP3)的表达，NLRP3升高诱导钾离子流出，激活NLRP3炎性小体信号通路，上调IL-1β的产生。同时还证实NLRP3抑制剂可以抑制MC中IL-1β的产生并防止EMs的病变发展和纤维化。

2 树突状细胞在EMs发病机制中的作用

树突状细胞 (dendritic cells，DC)来源于骨髓造血干细胞，具有很强的抗原呈递功能，是激活T细胞所必需的，对 EMs 的发展起重要作用。DC 在各种刺激下，可以通过分泌 IL-6、IL-10、IL-12、TGF-β等细胞因子，导致 EMs 患者 T 细胞功能和数量发生异常，可能影响EMs的发展。Lzumi G等[16]的研究表明，异位病灶的子宫内膜组织中腹膜DCs表达高水平的甘露糖受体，增加腹膜DCs吞噬死亡的子宫内膜基质细胞的能力，从而参与EMs的发生。而后Suen JL等[17]的研究发现，浆细胞样树突状细胞能够分泌 IL-10 ，通过其病理性血管生成作用，在EMs早期促进EMs的发展。Sharm AP等[18]发现，4-壬基酚 (4-nonylphenol，NP) 具有较弱的雌激素活性，长期低剂量暴露于NP，可改变浆细胞样树突状细胞稳态和功能来促进子宫内膜异位病变的生长。最近有研究发现，重组人 IL-37 (rhIL-37)可通过诱导DCs成熟和抑制DCs中IL-4的表达来增加Th1/Th2细胞的比例，从而预防EMs。此外，rhIL-37 通过抑制 STAT3 磷酸化诱导 DCs 成熟，证实了 rhIL-37 在EMs中的保护作用，可能为EMs的治疗提供新思路[19]。

3 自然杀伤细胞在EMs发病机制中的作用

自然杀伤(natural killer，NK)细胞对先天免疫系统至关重要，是抵御外来病原体的第一道防线。NK细胞可以清除异位的子宫内膜细胞，而其功能失调或细胞毒性降低可能导致 EMs 的发生。Drury JA等[20]研究表明，相比于正常女性，子宫自然杀伤(uterine natural killer，uNK)细胞在异位组织中明显下降，由此推测，与异位子宫内膜细胞相关的uNK细胞减少可能导致病变的早期形成。Dorien FO等[21]研究表明，NK细胞受体的异常表达和NK细胞产生的细胞因子参与了盆腔EMs的发生。最近He J等[22]研究发现，盆腔痛的EMs患者无菌α基序结构域蛋白 9 (sterile alpha motif domain-containing protein 9 ，SAMD9)和Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物样2(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator-like 2，RGL2)表达水平显著上调。此外，患者的子宫内膜组织中溶血磷脂酸受体1表达较高，主要位于异位病变的间质和腺上皮细胞中。据此推测，NK细胞在盆腔痛患者EMs的发病中起重要作用，抑制 NK 细胞的细胞毒活性可能有助于减少EMs患者盆腔疼痛的进展。

4 巨噬细胞在EMs发病机制中的作用

巨噬细胞在体内复杂的微环境中，表现出独特的表型及功能，大致分为 M1 巨噬细胞和 M2 巨噬细胞，它们具有选择性抗炎和促纤维化活性的功能。EMs病变探其本质是组织的损伤和修复，M1巨噬细胞可能在EMs的早期阶段诱导组织损伤并产生炎症反应，之后M2巨噬细胞参与组织损伤修复和EMs病变的发生[23]。Crispim P等[24]研究表明，EMs组织中M2巨噬细胞在疾病的晚期较多，M1巨噬细胞在疾病的早期较多。进而推测EMs的发病机制具有初始炎性特征，随着疾病进展出现抗炎和促纤维化行为。巨噬细胞介导的吞噬活性降低也可能是EMs发病机制之一，但具体机制尚不清楚[25]。

有研究表明，巨噬细胞会释放神经生长因子(nerve growth factor，NGF)，促进痛觉相关感受器的发生，导致患者产生疼痛的临床症状[26]。后来Ono Y等[27]研究表明，CD206+的巨噬细胞，通过诱导病变周围的血管生成促进了子宫内膜样病变的形成。巨噬细胞在EMs病灶中不同组织学区域有不同的分布，CD163+巨噬细胞的定位局限于囊壁的出血区，并在囊液中发现高浓度的IL-6和CCL2，巨噬细胞在血红蛋白刺激下分泌炎性细胞因子，如IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和CCL2。IL-6是EMs间质细胞的促进因子。因此，推测血红蛋白对巨噬细胞的持续激活可能是EMs发生的潜在机制[28]。最近Li Q等[29]研究发现，由M1巨噬细胞衍生的纳米囊泡直接或间接抑制子宫内膜间质细胞的迁移和侵袭，减少血管的形成，也可通过将M2巨噬细胞重新极化成M1巨噬细胞来抑制EMs的发生。这也可能是治疗EMs的一种新方法。

5 结语与展望

综上所述，EMs病灶微环境中的MC、巨噬细胞等免疫细胞在 EMs 的发生、发展中扮演了重要角色，丰富了 EMs 发病机制的研究。这些免疫细胞大多直接通过释放生物活性物质，参与异位子宫内膜细胞的迁移侵袭、黏附生长、血管生成等过程，导致患者产生相应的临床症状。目前基于EMs背景下探索免疫细胞的研究逐渐增多，我们对EMs的发生发展有了新的了解，但探索靶向免疫细胞治疗EMs仍需要不断研究和证实。