益心舒胶囊联合华法林对持续性房颤患者凝血功能的影响

王芝燕 王芳 刘辉 徐方铭 钱卫东 王继伟 崔萍 何一琴马春亚 李均艳*

“生脉散”是心血管病科的常用经方，益心舒胶囊的成方也来源于此，后者方中的人参、麦冬、五味子为前者方中的原药，且比例与原方一致，另外增加了黄芪、丹参、川芎、山楂四味药。现行的2020 年《中国药典》中，其质控成分为人参皂苷Rg1、Re、Rb1 及丹酚酸B 4 种成分。其在治疗心系病方面较为常用，对房颤患者的治疗也有益［1，2］。大部分房颤患者由于容易并发血栓形成而造成其他脏器的损伤，需要持续规律地服用抗凝药物［3］。目前临床常用的口服抗凝药物主要分为两类，一类是传统的维生素K 拮抗剂华法林，另一类是新型口服抗凝药物。华法林的临床使用普遍，已为广大患者接受，但由于此药物易受到多种因素的影响，需定期监测凝血功能（PT 或INR）来确保其有效性和安全性。本文比较持续性房颤患者应用益心舒胶囊联合华法林与单用华法林时患者的凝血功能，以更合理使用抗凝药物。现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料（1）纳入标准：①临床诊断为持续性房颤；②卒中风险评分，男性≥2 分，女性≥3 分；③积分未达到标准的患者在详细评估出血风险后，由医生及药师判定其口服抗凝药物治疗的收益大于风险的房颤患者；④血常规中红系指标无异常。（2）排除标准：①有心瓣膜疾病；②合并肿瘤、严重肝肾功能不全、胃十二指肠溃疡、食管胃底静脉曲张、肾结石等高出血风险疾病及血液系统疾病；③合并使用其他已有明确报道并公认的与华法林有相互作用的药物。以2020 年10 月-2022 年9 月就诊于常州市某三级乙等中医医院的符合研究要求的65 例患者为研究对象，其中男38 例，女27 例；年龄65-84 岁，平均年龄（74.15±5.77）岁。将此65 例随机分为对照组（n=32）和研究组（n=33），分别应用华法林和益心舒联合华法林治疗。两组患者的性别、年龄、基础疾病及其程度、治疗所用其他药物等均无统计学差异（P＞0.05），资料具有可比性。

1.2 方法两组均按持续性房颤的基础常规治疗，抗凝治疗方案如下。（1）对照组：华法林（Orion Corporation Orion Pharma 公司生产，3 mg/片，100 片/瓶，批号：2071162）3 mg/次，每日一次，于晚餐后服用。本组患者均需长期服用华法林，数据记录截止在用药后的第28 天。（2）研究组：在对照组服用华法林的基础上，加服益心舒胶囊（贵州信邦药业生产，0.4 g/粒，36 粒/盒，批号：20201106）0.8 g/次，每日三次，三餐后服用，研究组的益心舒胶囊疗程为1 个月，数据记录截止在用药后的第28 天。

1.3 观察指标（1）凝血指标：两组患者均在抗凝治疗前及后的第3 天、第7 天、第14 天、第28 天测定PT 及INR，血液标本于早晨九点由护士抽取，1h 内送至检验科进行检测。（2）出血相关不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布且方差齐，两组比较采用t检验；以百分比表示计数资料，采用χ2检验比较。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后不同时点的PT比较 见表1。

表1 两组治疗前后不同时点的PT 比较（±s，s）

表1 两组治疗前后不同时点的PT 比较（±s，s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别对照组研究组例数（例）32 33治疗前12.45±1.24 12.95±1.32治疗后3 天14.36±1.44 16.55±1.51治疗后7 天17.74±1.66 23.10±1.54*治疗后14 天32.85±1.45 28.15±1.97治疗后28 天29.53±1.88 30.62±2.14

2.2 两组治疗前后不同时点的INR比较 两组患者在给药14 天后，INR 值均达到2.5 左右，且第28 天的数据提示患者在此期间的INR 值稳定，波动小。详见表2。

表2 两组治疗前后不同时点的INR 比较（±s）

表2 两组治疗前后不同时点的INR 比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

组别对照组研究组治疗后28 天2.51±0.68 2.58±0.79例数（例）32 33治疗前1.07±0.18 1.15±0.12治疗后3 天1.23±0.42 1.48±0.33治疗后7 天1.52±0.64 2.11±0.59*治疗后14 天2.64±0.77 2.52±0.82

2.3 出血相关不良反应比较对照组有3 例（9.4%），其中1 例为刷牙时出现牙龈出血且止血时间延长，2 例为皮下出现瘀斑；研究组有2 例（6.1%），均为皮下出现瘀斑。两组出血相关不良反应比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨 论

持续性房颤患者由于极易形成血栓，在无禁忌症的情况下，均需使用抗凝药物。目前抗凝药物种类繁多，而华法林是应用时间最长、研究最多的药物。随着中医药的广泛应用，越来越多的研究证明，中医药的使用可有效缓解房颤患者的病情。中医药干预能够减少慢性心力衰竭合并心房颤动患者住院期间血栓栓塞和随访期间心衰再入院、心源性死亡、他因死亡、严重心律失常的发生［1］。而中药处方常涉及到数十味药物进行组方，其中可能仅有几味药进行过些许研究。受自身药理特性的限制，华法林容易受到其他药物、食物的影响。因此，医师与药师在患者的治疗方案决策上常常面临信息的盲区。对持续性房颤患者而言，探讨中医药对华法林抗凝作用的影响程度就至关重要。

3.1 华法林的作用机制华法林属于香豆素类口服抗凝药物，通过拮抗维生素K、抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而发挥抗凝作用。华法林分为R 型和S 型两种同分异构体，主要经过肝脏P450 酶系代谢。R 型经过CYP1A2代谢，S 型经过CYP2C9 代谢。在使用过程中需监测国际标准比值，当其维持在2-3 之间时，既能达到抗凝的作用，又能确保患者的出血风险处于安全范围内。

3.2 益心舒胶囊的作用机制益心舒胶囊能降低患者的BNP、hs-CRP、E 选择素、ICAM-1 及ICAM-1mRNA 的表达水平［2］。从表达蛋白层面，益心舒的差异性靶标有利钠肽前体A、心肌肌钙蛋白-3、半乳糖素-3、热休克蛋白-70、心型脂肪酸结合蛋白-3、ATP-柠檬酸合成酶和细胞骨架相关蛋白-5。以大鼠为实验对象，在益心舒处理后，上述靶标增高的趋势均降低。

在临床应用上，益心舒治疗持续性心房颤动合并心力衰竭患者3 个月后，左室射血分数及6 分钟步行实验数据显著高于治疗前，左心室内径及NT-proBNP 水平均显著低于治疗前［4］。

3.3 华法林联合益心舒胶囊的相互作用许多中药与华法林有相互作用，影响后者的抗凝效果，包括了益心舒胶囊所含有的人参、丹参、川芎等心血管病的常用药物。在全药材作用方面，有研究认为人参能影响代谢酶，促进华法林的代谢［5］。丹参的人血清蛋白结合率与华法林相似，因此相较于单独使用华法林而言，丹参与之联用时华法林的血药浓度会有所升高。在成分作用方面，丹参酮ⅡA 和齐墩果酸会在一定程度上抑制凝血因子Xa 的功能［6］。川芎内脂A 可抑制肝药酶中CYP2C9 和CYP1A2 的功能，也会升高华法林的血药浓度［7］。本研究以真实患者为对象，实验结果显示，益心舒胶囊能提升使用华法林患者INR 增长的速度，但不影响INR 的稳定值。对正在使用华法林的持续性房颤患者而言，联合使用益心舒胶囊并不会引起不可接受的INR 的波动，联合使用益心舒胶囊不会增加出血风险，安全有效。