替加环素致重症感染患者低纤维蛋白原血症的回顾性分析*

徐文俊，温小亚，孙家艳，朱 华**

1 江苏省苏北人民医院、扬州大学临床医学院 药学部，扬州，225001；2 大连医科大学药学院，辽宁大连， 116044

替加环素为首个甘氨酰四环素类抗菌药物，抗菌谱广，对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、不典型病原体及多重耐药菌等均高度敏感[1]，最常见的不良反应包括胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻[2]，而纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）降低在临床试验中并不是常见的不良反应[3]。随着高剂量及长疗程的替加环素方案越来越多地应用于耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌等多重耐药菌的治疗中[4]，近年来，因替加环素而致低纤维蛋白原血症的案例及临床研究也屡见报道[5，6]。为了解替加环素引起低纤维蛋白原血症不良反应的临床表现、发生规律、危险因素及转归，本研究利用药品不良反应智能监测系统筛查2020 年6 月～2022 年6 月本院重症感染患者使用替加环素而引起低纤维蛋白原血症的病例资料并作回顾性分析，为该药的临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用PASS 药品不良反应智能监测系统（四川美康医药软件公司，版本V202009）筛选2020 年6月～2022 年6 月住院期间使用替加环素的重症感染患者。纳入标准：①年龄≥18 岁；②使用替加环素前血浆FIB ≥2.0 g·L-1；③用药过程中监测血浆FIB ≥2 次。排除标准：①替加环素使用时间＜3 天；②血液系统疾病患者；③妊娠或哺乳期患者。

1.2 研究方法

在设定时段内从药品不良反应智能监测系统中调取使用以FIB ＜2.0 g·L-1替加环素的重症患者，根据患者FIB 是否＜2.0 g·L-1分为降低组和正常组。记录患者性别、年龄、身高、体重、感染部位、微生物检查结果、用药目的、用药方案、联合用药、治疗前后FIB 值、C-反应蛋白、低纤维蛋白原血症发生时间、肝肾功能、处理和转归等信息。

1.3 评价标准

根据国家药品不良反应监测中心关联性评价方法[7]评价因果关系，评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价、无法评价；纳入肯定、很可能及可能有关作为替加环素所致的低纤维蛋白原血症不良反应。

1.4 统计学处理

以SPSS 19.0 软件进行统计学分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；非正态分布数据采用中位数和四分位间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较用Mann-Whitney U 检验；组内治疗前后比较采用配对资料t 检验，计数资料的组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法，多因素用二元Logistic 回归分析。P ＜0.05 具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料统计分析

本研究共纳入104 例重症患者，其中降低组79例（75.96%），对照组25 例（24.04%）。降低组男性58 例，年龄（66.99±13.74）岁，体重（64.67±11.88）kg；对照组男性20 例，年龄（66.96±16.06）岁，体重（67.56±13.67）kg。降低组替加环素用药疗程（8.11±2.81）d，高于对照组的（6.24±3.02）d，P=0.005；降低组腹腔感染比例高于对照组（P=0.022）；降低组住院时长（37.62±37.66）d，高于正常组的（25.28±15.38）d，P=0.020；两组FIB 基线值相比，降低组（4.06±1.48）g·L-1，低于对照组的（5.33±1.66）g·L-1，P=0.000。两组在性别、年龄、体重、BMI、替加环素维持治疗方案、联用抗菌药物、感染病原体、肝肾功能等资料比较，无统计学意义（P ＞0.05），有可比性。

2.2 替加环素致低FIB 血症的危险因素分析

纳入P ＜0.1 的重要变量及文献报道的有意义的影响因素进行多因素回归分析，纳入年龄、联用头孢哌酮舒巴坦、替加环素用药疗程、腹腔感染、住院时长、FIB 基线值、肝肾疾病。结果得出：替加环素致低FIB 血症的危险因素是腹腔感染（OR=0.108，95% CI 0.012～0.994，P=0.049）、替加环素疗程（OR=1.555，95% CI 1.167～2.073，P=0.003）和FIB 的基线值（OR=0.519，95% CI 0.344～0.784，P=0.002）。见表1。

表1 替加环素致低纤维蛋白原血症危险因素的Logistic 回归分析

2.3 降低组替加环素使用前后FIB 水平和肝肾功能比较

79 例患者使用替加环素治疗后FIB 较治疗前下降，治疗后FIB 值选择替加环素治疗期间的最小值。总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶在替加环素治疗后较治疗前有统计学差异（P ＜0.05）。白蛋白、丙氨酸氨基转激酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐等在治疗前后比较无统计学差异（P ＞0.05）。见表2。

表2 79 例患者应用替加环素前后FIB 水平及肝肾功能检测结果比较（）

表2 79 例患者应用替加环素前后FIB 水平及肝肾功能检测结果比较（）

2.4 低FIB 血症的发生时机及不良反应转归情况

FIB 降低组替加环素用药疗程为3～16 天，平均疗程（8.11±2.81）d，FIB 下降的中位数时间为5 天。34 例在替加环素使用4～6 天后发生低FIB 血症，占比43.04%。43 例在发生低FIB 血症时未停药，其中36 例在替加环素使用4～9 天后FIB 检测值最低，占比83.72%。见表3。

表3 替加环素用药后FIB 降低发生时间分布情况[n（%）]

20 例患者在发生低FIB 血症后立即停药，其中13 例停药后未对症处理，7 例予输注冰冻血浆处理，13 例在停药后1～8 天恢复正常。37 例在FIB 值最低时停药，其中21 例停药后未对症处理，16 例予输注冰冻血浆，18 例在FIB 停药后2～10 天恢复正常。

3 讨论

替加环素主要用于泛耐药G-菌的治疗，临床常以高剂量来增强重症感染及难治性感染的疗效[8]，替加环素致低FIB 血症可能的影响因素包括年龄、联用头孢哌酮舒巴坦、肾功能损伤、替加环素用药剂量、疗程、FIB 基数值、感染部位等[5，6，9，10]。本研究旨在探索重症患者使用替加环素导致低FIB 血症的危险因素，79 例重症患者使用替加环素，发生低FIB 血症占75.96%。降低组与正常组在性别、年龄、体重、BMI、替加环素维持治疗方案、联用抗菌药物、感染病原体、基础疾病、肝肾功能等方面比较，无统计学意义；降低组患者住院时长、替加环素用药疗程、腹腔感染比例高于正常组，FIB 基线值低于正常组。经多因素回归分析发现，替加环素致低FIB 血症的相关因素包括腹腔感染（P=0.049）、替加环素用药疗程（P=0.003）和FIB 基线值（P=0.002）。

孙露等[11]研究得出年龄是替加环素使用后出现FIB＜1.8 g·L-1的危险因素，Liu J 等[12]对148 例使用替加环素患者回顾性分析得出，年龄≥82 岁的老年患者使用替加环素后更易出现低FIB 血症。本研究降低组与正常组年龄差异无统计学差异，与Zhang Q 等[6]研究结果一致。《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》建议对广泛耐药的革兰阴性杆菌的治疗方案以替加环素、多粘菌素、碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦联合方案为主[8]。其中，以头孢哌酮舒巴坦对凝血功能的影响较为显著，长期大剂量应用该药可引起维生素K 缺乏，致维生素K 依赖性凝血因子水平降低，从而导致凝血障碍[9]。本研究中两组间联用头孢哌酮舒巴坦并无统计学差异，与多个研究结果一致[5，9]。在本研究中，腹腔感染、替加环素用药疗程及FIB 基线值是替加环素致低FIB 血症的危险因素，而腹腔感染与低FIB 血症的相关性存在争议。替加环素具有抗菌谱广，可覆盖厌氧菌，约59%经胆汁和粪便排泄，维生素K 主要由肠道细菌拟杆菌属和双歧杆菌属合成[13]，替加环素使用后改变结肠和末端回肠的微生物菌群，可能致维生素K 的合成减少，而腹腔感染可能进一步减少肠道菌群，这与张青贵等[5]和Hu J 等[9]研究结论一致。替加环素的代谢途径主要经过肝代谢，对肾功能的影响较小。本研究降低组和正常组的肝肾功能比较无统计学差异，但Zhang Q 等[10]发现，肾功能损伤是导致低FIB 血症的影响因素。临床需重视患者在使用替加环素后所致的肝功能异常的问题。有研究表明，替加环素长期使用会导致肝功能异常[14]。因FIB 主要经肝细胞合成，肝功能损伤时FIB 合成减少。本研究替加环素用药后出现肝功能损伤，主要体现在总胆红素、直接胆红素和碱性磷酸酶的升高为主，但Logistic回归分析肝脏基础疾病并非替加环素致FIB 下降的危险因素。也有研究表明[15]，替加环素所致的低FIB 血症与肝功能无关。白介素（IL）-6 会增强FIB 合成；但IL-1、IL-4、IL-10、IL-13 和肿瘤坏死因子（TNF）-α 抑制FIB 产生。替加环素可降低IL-6 和TNF-α 的水平，对这两种细胞因子不同程度的抑制会干扰FIB的合成[16]。本研究降低组79 例替加环素用药疗程为3～16 天，平均疗程（8.11±2.81）天。在不良反应发生时机方面，34 例（43.04%）在替加环素使用4～6 天后出现低FIB 血症，与文献报道4～7 天开始FIB 值降低较接近[9，17]。43 例出现低FIB 血症后未立即停药，其中36 例（83.72%）在替加环素使用4～9 天后FIB值降至最低，这提示临床在应用替加环素抗感染时，用药4～6 天后需动态监测FIB 水平，若出现低FIB 血症时，可予输注冰冻血浆处理。

综上所述，采用药品不良反应智能监测系统的回顾性监测功能，对重症感染患者使用替加环素治疗并致低FIB 血症的发生规律进行分析，该不良反应在重症感染患者中常见，与用药疗程、FIB 基线值及腹腔感染有关。不良反应一般在用药4～6 天后发生，临床可给予的有效措施包括输注冰冻血浆或停药处理。本研究存在一定的局限性：①回顾性研究可能存在选择偏差而影响结果；②联合用药分析抗菌药物对FIB 的影响，未纳入影响凝血功能的其他药物；③研究未能监测IL-6 和TNF-α，无法评价这两种细胞因子与替加环素致低FIB 血症的关系。以后可进一步通过前瞻性研究来探索替加环素致低FIB 血症的机制。