脂肪肉瘤临床、分子特征及药物治疗进展

杨 丽，史 琳，徐杰华，陈 皓，韦康来

（广西医科大学第二附属医院病理科，广西 南宁 530007）

脂肪肉瘤是软组织恶性肿瘤的常见亚型，参照《世界卫生组织（WHO）软组织与骨肿瘤分类（第五版）》标准，根据临床病理和分子特征可将脂肪肉瘤分为非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液/圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤[1]。其中非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤是临床上较为多见的亚型，去分化脂肪肉瘤相较于非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤更具侵袭性和转移性，且复发率较高；黏液/圆细胞脂肪肉瘤其次，具有较高的远处转移风险，对放化疗较敏感；多形性脂肪肉瘤是临床上较少见的亚型，但其恶性程度较高，临床疗效不佳，目前尚无理想的治疗方案[2-3]。目前，临床上治疗脂肪肉瘤主要以外科手术为主，放化疗作为辅助治疗方式[4]，但对于已经发生远处转移、不可切除性脂肪肉瘤的治疗效果有限。现如今，临床针对脂肪肉瘤的分子机制研究逐渐深入，对于该病的靶向治疗药物也随之出现。鉴于此，本文就近年来临床对于脂肪肉瘤临床、分子特征及药物治疗相关研究进行综述。

1 不同亚型脂肪肉瘤的临床和分子特征

1.1 非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤是临床较多见的亚型，好发于50～70岁的中老年人群，其是交界恶性间叶组织肿瘤，此类肿瘤出现部分细胞大小不等，脂肪细胞或间质细胞显示至少局灶核的异型性。出现散在的核浓染、多空泡间质细胞和数量不等的单空泡或多空泡的脂肪母细胞，对形态学诊断有帮助[5]。非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤除发生去分化外不发生转移，通常出现于四肢部位，但接受外科手术的患者易出现原位复发，同时也可通过去分化后转移；与四肢浅表部位比，腹膜后高分化脂肪肉瘤复发与转移风险较高[6-7]。

1.2 去分化脂肪肉瘤去分化脂肪肉瘤是一种具有异质性的高级别侵袭性脂肪肉瘤，具有较高的局部侵袭性与转移风险，该亚型极易出现肝脏、脑、肺、骨等部位远处转移，患者往往因进行性增大的无痛性肿块或压迫症状就诊，该病通常出现于腹膜后[8]。去分化脂肪肉瘤为非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤向非脂肪源性的肉瘤成分转化，偶尔去分化转化的成分可为同源性的多形性脂肪肉瘤样。多数肿瘤开始就表现为去分化脂肪肉瘤，少部分去分化发生在非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤多次复发之后的转化，平均间隔时间约为7.7年[9]。大部分去分化脂肪肉瘤位于后腹膜和盆腔软组织间隙内，少数为肢体和精索/睾丸旁区。去分化脂肪肉瘤病理通常显示为多个环状染色体，部分患者也可出现因12q13-15扩增造成的巨型杆状染色体。上述基因扩增中鼠双微染色体2（MDM2）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）基因呈高表达，MDM2可抑制p53下游通路，属于一种p53负性调控基因，对肿瘤的发生、发展及细胞凋亡等均会造成一定影响。CDK4扩增会造成抑癌基因Rb磷酸化失活，造成G1/S细胞周期检查点作用异常，引发细胞出现持续增殖。有学者研究发现，对CDK4表达进行抑制，能有效控制高分化/去分化脂肪肉瘤细胞生长[10]。

1.3 黏液/圆细胞脂肪肉瘤黏液/圆细胞脂肪肉瘤的发生率仅次于高分化、去分化脂肪肉瘤，该亚型主要是由圆细胞、黏液性脂肪肉瘤构成，其中圆细胞具有更高的侵袭性，为此，圆细胞占比较大的黏液/圆细胞脂肪肉瘤患者预后状况更差[11]。圆细胞脂肪肉瘤是成人最常见的软组织肉瘤，也见于青少年和儿童。脂肪肉瘤通常体积大，一般为深在性、无痛性、逐渐增大的肿物，最常发生在下肢、肠系膜区及肩部。圆细胞脂肪肉瘤在脂肪瘤与脂肪肉瘤之间存在着边界性脂肪性肿瘤，一般脂肪瘤单纯切除后治愈率较高，复发率低[12]。大部分黏液/圆细胞脂肪肉瘤患者是因染色体t（12；16）（q13；p11）生成的FUSDDIT3融合蛋白而致，较少一部分患者是因染色体t（12；22）（q13；p12）基因产物EWS-DDIT3而致[13-14]。黏液/圆细胞脂肪肉瘤亚型对放化疗的敏感性较高，针对该类患者给予外科手术联合放化疗，可有效控制疾病的进展。

1.4 多形性脂肪肉瘤多形性脂肪肉瘤是侵袭性最强且对传统治疗敏感性最差的亚型，好发于50～60岁男性，病变部位以四肢为主，胸壁和腹壁为其次，可远处转移至肺部、肝脏[15]。组织病理检查显示，肿瘤组织边界清楚，瘤细胞具有高度多形性，虽见成熟脂肪细胞区，但大多数脂肪细胞大小不一，大多数瘤内见脂肪母细胞或空泡化细胞，存在于少量黏液性间质中。瘤细胞内可有多个重叠核，或排列成花瓣形巨细胞。近2/3的多形性脂肪肉瘤患者缺失13q14.2-q14.3基因片段，少数患者存在17p13、17q11.2基因片段缺失，其会导致机体TP53基因突变、Rb1基因表达水平降低。且p14ARF是抑癌基因p53、NF1靶基因，其失活也与多形性脂肪肉瘤发生具有关联性[16]。另外，有学者指出，对于多形性脂肪肉瘤患者，化疗无效后，使用抗血管生成药物（如阿帕替尼）治疗，无进展生存期（PFS）可延长3个月[17]。

2 脂肪肉瘤的药物治疗

2.1 细胞毒性药物

2.1.1 曲贝替定曲贝替定能在DNA小沟中嵌合，导致DNA断裂，阻碍肿瘤细胞生长。针对黏液/圆细胞脂肪肉瘤，曲贝替定能有效结合并抑制FUS-DDIT3融合蛋白，促使黏液/圆细胞脂肪肉瘤重新进入G2/M期，进一步提升放化疗的敏感性。有国外学者研究发现，对于黏液/圆细胞脂肪肉瘤放化疗患者联合曲贝替定治疗，超过1/2的患者可达到疾病稳定，36%的患者可达到部分缓解[18]。使用曲贝替定二线治疗的多形性脂肪肉瘤患者，其中位无进展生存期（mPFS）可延长至7.3个月。

2.1.2 艾立布林艾立布林可有效抑制微管生长，诱导细胞周期阻滞，属于非紫杉醇类微管动力蛋白抑制剂。既往有研究证实，艾立布林治疗多线化疗失败的晚期软组织肉瘤患者中位总生存期（OS）可达12个月，且不良反应轻微[19]。艾立布林联合丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）抑制剂MK-2206，能促使脂肪肉瘤细胞中cyclinD3、CDK4/6表达降低，造成细胞在G2/M期停滞，并通过激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）依赖的凋亡途径诱导细胞凋亡[20]。另外，艾立布林可诱导肿瘤新生血管生成，同时可增加血流灌注、恢复氧供等，其独特的抗肿瘤作用是诱导肿瘤血管重塑正常化。但上述诱导血管正常化的内在机制尚不完全清楚。其通过结合在微管延长端高亲和位点，形成无功能蛋白聚合物，引起不可逆的有丝分裂堵塞，导致细胞死亡，对紫杉醇耐药后患者依然有效[21]。

2.2 靶向药物

2.2.1 CDK4抑制剂大部分腹膜后高分化、去分化脂肪肉瘤患者均存在CDK4扩增，而CDK4是脂肪肉瘤中较多见的扩增基因[22]。CDK4通过视网膜母细胞瘤（pRB）的磷酸化作用，可在一定程度上促进细胞周期进展，促使细胞分裂周期起始点由G1转换至S期。而CDK4抑制剂能对pRB下游蛋白磷酸化造成抑制，导致pRB相关蛋白 -E2F复合物分解。游离的E2F与DNA结合，细胞周期G1/S期的正性调节作用也会因CDK4造成抑制，有利于将脂肪肉瘤细胞停滞在G0/G1期，防止细胞增生，达到治疗的目的。既往有临床研究显示，针对脂肪肉瘤使用CDK4抑制剂二期治疗（帕博西林），其能有效延长晚期高分化、去分化脂肪肉瘤患者的中位无进展生存期，且不良反应较少，安全性高[23]。

2.2.2 MDM2抑制剂MDM2的表达与p53相互抑制，两者平衡可维持脂肪组织正常分化。当MDM2表达过度时，其会抑制p53的表达，促使脂肪细胞持续增殖，导致疾病的发生。为此，抑制MDM2的表达、激活p53的表达是治疗高分化、去分化脂肪肉瘤的理想方案。有研究指出，使用小分子MDM2拮抗剂，能有效破坏MDM2与p53的相互作用，促使p53表达，诱导细胞周期停止并最终诱导细胞凋亡[24]。从而证实了MDM2/p53通路与MDM2拮抗剂在高分化、去分化脂肪肉瘤发生、发展中的重要意义。

3 其他治疗药物

3.1 XPO1抑制剂XPO1能够介导多个肿瘤抑制蛋白的出核转运，其可通过结合并抑制核输出蛋白受体，使肿瘤抑制蛋白在细胞核内累积并介导肿瘤细胞凋亡。选择性核输出蛋白抑制剂（SINE） Se-linexor治疗晚期异质性软组织肉瘤患者的I期临床研究中，7例去分化脂肪肉瘤患者疾病稳定超过4个月，主要发生恶心呕吐、乏力等不良反应；由于XPO1抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞影响较小，且安全性好，有望成为脂肪肉瘤的潜在新型药物[25]。

3.2 氧化固醇结合蛋白（OSBP）目前临床针对该物质的研究尚少，但其能抑制肿瘤细胞生长，未来可能作为晚期脂肪肉瘤的治疗新靶标，仍需进一步探讨。主要是因OSBP与相关蛋白（ORP）具有调节磷脂、固醇代谢及转运的功能。甾体糖苷能对高度恶性脂肪肉瘤细胞的生长造成抑制，具有较强的抗肿瘤活性能力。由于甾体糖苷能抑制脂肪细胞中OSBP的生成，说明脂肪肉瘤细胞的发生与发展与OSBP的表达存在一定关联性。相关研究发现，经体外将脂肪细胞内OSBP去除后，脂肪肉瘤AKT的磷酸化、生长均受到程度不一的影响，造成AKT介导肿瘤细胞转移与细胞黏附过程抑制[26]。因此说明，甾体糖苷主要作用为诱导脂肪肉瘤中OSBP的降解，阻碍AKT磷酸化。

3.3 NY-ESO-1相关疫苗NY-ESO-1抗原属于肿瘤 - 睾丸抗原（CTA）家族中的重要成员，且是目前发现的最具有免疫原性的肿瘤抗原。NY-ESO-1具有较高的免疫原性，其能在肉瘤、黑色素瘤等多种细胞中表达，在机体能对主要组织相容性复合体（MHC）表位产生疫苗诱导的T细胞免疫应答[27]。以慢性病毒为载体的NY-ESO-1疫苗LV305应用于NY-ESO-1表达阳性的患者，可见肿瘤特异性T细胞克隆。相关研究证实，在NY-ESO-1 mRNA阳性的恶性黑色素瘤患者中，半数患者体内存在针对 NY-ESO-1的自发性体液免疫反应[28]。由此可见，黏液样脂肪肉瘤患者对放化疗敏感性较高，经过标准一线治疗后选择合适的疫苗治疗方案能够改善患者生存。

4 小结与展望

临床针对脂肪肉瘤靶向治疗的研究通常以体内或体外模型为主，研究结果与未来的临床治疗可能存在一定偏差，目前针对该病的治疗除联合靶向药物治疗外，通常采取单一药物治疗。而临床对于脂肪肉瘤的发生发展，若是仅掌握靶向基因与激活途径仍不足，还需不断探索脂肪肉瘤的细胞遗传学、生物学相关知识，进一步研究该病的发病机制，靶向药物联合治疗、免疫治疗等，以便为脂肪肉瘤患者开辟治疗新道路，保障治疗效果，也为将来的治疗提供更多的参考依据。