1例达拉非尼联合曲美替尼治疗致反复发热病例分析

2022-11-19 02:33黄硕涵黄烽如王萌萌郭子寒
中国合理用药探索 2022年9期
关键词:国药准字黑色素瘤达拉

黄硕涵,黄烽如,王萌萌,郭子寒

复旦大学附属肿瘤医院药剂科,复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海 200032

黑色素瘤是一种恶性程度较高、临床预后较差的肿瘤,可发生于皮肤、肢端、黏膜、眼血管膜、软脑膜等不同部位或组织。我国每年新发黑色素瘤患者约2万人,且发病率和死亡率呈逐年上升趋势[1]。BRAF V600突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型,我国约1/4的黑色素瘤患者存在BRAF V600突变,且与携带野生型基因的患者相比,携带BRAF突变基因患者的肿瘤进展速度更快,临床预后更差[2]。有研究证实,达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗可有效提高BRAF V600突变肿瘤患者的生存获益[3]。

发热综合征是达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗常见的不良反应之一。临床试验数据显示超过50%的黑色素瘤患者会出现与药物相关的发热,且发热程度各异[4]。发热综合征通常发生在患者用药初期(前3个月),29%的患者会经历3次以上的发热[5]。大多数患者对发热综合征可耐受,或经常规处理后体温可降至正常水平;但若未及时进行适当干预,发热可致患者脱水,易引发继发性低血压及多种并发症,导致剂量中断、减量以及永久停药,进而影响临床疗效[6]。目前,临床针对BRAF抑制剂联合MEK抑制剂引起的发热综合征尚无统一的诊治策略和防治措施,本研究拟通过分析1例达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的晚期黑色素瘤患者反复发热的病例,并对其进行合理干预,以期为达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的发热管理提供有效的建议,充分发挥临床药师在治疗团队中的积极作用。

1 临床资料

患者,女性,年龄67岁,身高167cm,体重64kg。患者发现左足底黑斑8年,破溃后于外院行活检检查,病理结果提示肢端恶性黑色素瘤,Breslow厚度为2.2mm,未见溃疡、脉管未见癌累及。2021年1月8日外院正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography,PET-CT)结果提示左足底局灶增厚,左侧腹股沟淋巴结代谢增高,转移可能性大。2021年1月21日于本院行左足黑色素瘤广切术、左侧腹股沟前哨淋巴结活检术,术后病理结果显示:①左足底:肢端雀斑样恶性黑色素瘤,范围约0.5cm×0.3cm,伴溃疡,Breslow厚度约2.2mm,Clark分级为Ⅳ级,未见明确神经及脉管侵犯,周围真皮内见纤维组织增生、炎细胞浸润、多核巨细胞反应,符合局切术后改变。②左腹股沟:淋巴结(1/2)见恶性黑色素瘤转移(多灶,被膜下和实质内,最大灶直径约0.19mm)。免疫组化结果为SOX10-Red(+)、HMB45-Red(+)、A103-Red(+)、PNL2-Red(+)、BRAF-Red(弱 +)。2021年 2月20日于本院行腹股沟淋巴结清扫术,术后病理结果显示左腹股沟淋巴结(0/15)H&E切片未见肯定肿瘤转移;周围真皮及皮下纤维组织增生、炎细胞浸润和组织细胞反应,符合术后改变。基因检测结果显示,BRAF基因第15外显子呈突变型,CKIT基因第9、11、13、17外显子和NRAS基因第2、3、4外显子未见肯定突变。

2 药物治疗及发热管理过程

患者于2021年4月7日开始进行达拉非尼联合曲美替尼的术后双靶辅助治疗,具体用药方案为:甲磺酸达拉非尼胶囊[Novartis Farmacutica SA,注册证号H20190066,规格75mg(以C23H20F3N5O2S2计)]150mg/次,口服,q12h;曲美替尼片[GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A,注册证号H20190069,规格2mg(按C26H23FIN5O4计)]2mg/次,口服,qd。患者于2021年8月4日上午服药2h后出现发热症状,体温达38.0℃,临床药师建议患者暂时停药并就医,以明确发热原因。当晚患者退热,临床药师建议观察,退热超过24h后可恢复用药。患者于2021年8月5日晚上再次出现发热症状,体温达39.0℃,并于2021年8月6日至当地医院就诊。实验室检查显示C反应蛋白(C reactive protein,CRP)水平为24.65mg/L,白细胞及中性粒细胞计数无异常,外院诊断为非感染性发热并给予布洛芬缓释胶囊(上海信谊天平药业有限公司,国药准字H31022720,规格0.3g)和连花清瘟颗粒(北京以岭药业有限公司,国药准字Z20100040,规格每袋装6g)退热,具体用药剂量不详。患者于2021年8月7日体温恢复正常,随后四肢出现大面积皮疹(3级),外院予甲泼尼龙片(天津金耀药业有限公司,国药准字H20020224,规格4mg)、依巴斯汀片(杭州仟源保灵药业有限公司,国药准字H20040503,规格10mg)、复方甘草酸苷片(乐普药业股份有限公司,国药准字H20073723,规格每片含甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg、蛋氨酸25mg)治疗,具体用药剂量不详。2021年8月21日患者皮疹完全消退,以原剂量恢复达拉非尼联合曲美替尼治疗。患者于2021年8月29日晚上再次出现发热症状,体温达38.8℃,自行停药,并服用布洛芬缓释胶囊0.3g/次,bid,对症处理后好转。2021年8月30日外院早晨血常规、CT结果显示无异常,晚上患者发热至39.2℃,检查结果显示患者CRP水平为49mg/L且伴有白介素6(interleukin-6,IL-6)、降钙素原升高,分别为55.67pg/ml、0.05ng/ml,尿液检查结果提示患者有尿路感染,给予布洛芬缓释胶囊0.3g,口服,St;注射用头孢西丁钠(扬子江药业集团有限公司,国药准字H20057973,规格按C16H17N3O7S2计1.0g)2g/次,q12h,ivgtt;乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液[浙江医药股份有限公司新昌制药厂,国药准字H20053161,规格250ml∶乳酸左氧氟沙星0.5g(以C18H20FN3O4计算)与氯化钠2.25g],500mg/次,qd,ivgtt。患者于2021年8月31日凌晨再次出现发热症状,体温达39.5℃,服用布洛芬缓释胶囊后发热症状消失。患者自述退烧药效果欠佳,因此,临床药师建议口服10mg泼尼松片治疗,同时外院医生开具同类药物地塞米松10mg(具体厂家信息不详)静脉滴注。患者于2021年9月7日退热,开始恢复达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗,为防止再次出现发热综合征,临床药师建议患者每日早晚同服5mg泼尼松片。患者于2021年9月18日自行停用醋酸泼尼松片(天津信谊津津药业有限公司,国药准字H31020675,规格5mg)后,次日上午出现寒战等不适症状,恢复服用醋酸泼尼松片后不适症状好转。患者于2021年10月7日中午出现第3次发热症状,体温最高至39.4℃,立即停用达拉非尼和曲美替尼,口服布洛芬缓释胶囊未见好转,晚上体温升至39.7℃,检查结果提示CRP为29.24mg/L、白细胞及中性粒细胞计数无异常,外院予输注注射用阿洛西林钠(浙江金华康恩贝生物制药有限公司,国药准字H10960152,规格2.0g)8g/次,q12h,ivgtt和倍他米松磷酸钠注射液(具体厂家信息不详)4mg,qd,ivgtt,输液结束后体温降至37.6℃。次日早上患者体温上升伴皮疹(2级)症状发生,至外院输注注射用头孢西丁钠2g,q12h,ivgtt,注射用谷胱甘肽(上海复旦复华药业有限公司,国药准字H20060450,规格0.9g)2.7g,qd,ivgtt和注射用地塞米松磷酸钠(具体厂家信息不详)10mg,qd,ivgtt对症处理,输液结束后体温降至37.0℃。2021年10月14日,考虑到患者此次体温恢复时间已超过24h及临床疗效,临床药师建议患者恢复双靶用药,并每日早晚同服5mg醋酸泼尼松片预防发热综合征。患者于2021年11月11日体温升至38.6℃,服用布洛芬缓释胶囊后逐渐好转;2021年11月12日中午体温升至38.7℃,服用布洛芬缓释胶囊0.3g,St后升至39.0℃,输注头孢类药物(具体药物不详)和注射用地塞米松磷酸钠(具体厂家信息不详)10mg,qd,ivgtt进行治疗;次日患者体温恢复正常,继续输注头孢类药物(具体药物不详)、口服醋酸泼尼松片。患者后续用药期间再未出现发热综合征,并于2021年12月21日完成了相应疗程的术后达拉非尼联合曲美替尼双靶辅助治疗。

3 分析与讨论

发热综合征是达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的常见不良反应,发生率达52%~71%,通常表现为发热(≥38℃)或寒战、畏寒、盗汗,伴有或不伴有流感样症状。发热多为1级(38℃~39℃)和2级(>39℃~40℃),3~4级(>40℃)发热发生率较低[4]。此外,发热综合征也是改变患者治疗策略过程中最常见的不良反应,包括剂量中断(30%~32%)、剂量减少(13%~14%)和永久停药(2%~3%)。研究表明,达拉非尼联合曲美替尼引起第一次发热的中位时间为19天(1~82天),中位持续时间9天,继发(第2~4次)事件的中位时间为24~31天,继发事件的中位持续时间为4~5天[6-7],且35%的患者在首次发热时出现皮疹,81%的患者在发热后开始出现皮疹。患者发热期间可伴有CRP、IL-6水平升高,但中位中性粒细胞计数仍保持在正常范围。此外,超过50%的患者经历了反复发热。本研究中,患者用药近4个月后首次出现发热症状,血液检查结果显示CRP升高、中性粒细胞计数保持在正常范围内。因患者首次出现发热症状的时间较晚,与文献报道的首次发热均发生在患者用药的前3个月不符,因此临床药师一开始不能判断患者发热是否与达拉非尼联合曲美替尼相关。但在后续的随访中,发现患者首次发热后出现皮疹,停药对症治疗后体温可恢复正常,且再次恢复达拉非尼联合曲美替尼治疗后,患者反复、多次出现发热,符合达拉非尼联合曲美替尼治疗相关发热的特征和表现。

达拉非尼和曲美替尼联合治疗黑色素瘤所致发热综合征的发病机制尚不清楚。与达拉非尼单药治疗方案相比,接受联合治疗方案的患者发热综合征发生率增加,但接受曲美替尼单药治疗的患者未发生发热症状[8-9],提示曲美替尼可能影响由达拉非尼驱动的发热过程,推测是BRAF抑制剂刺激炎症小体的活化、促进树突细胞中IL-1β的生成,进而导致炎症反应、引起发热等症状[10]。发热曾被认为是达拉非尼相关不良反应,在既往研究(COMBI-d,COMBI-v)和药品说明书中都涉及达拉非尼的减药或停药[3,9]。多项临床试验(COMBI-APlus、COMBI-i)表明,“停用双药,原剂量恢复治疗的发热管理策略”较“仅中断达拉非尼单药,重启时考虑减量或停药”的发热管理策略更优,且不影响疗效[11]。基于上述研究,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)于2021年公布了最新发热管理流程,提示患者一旦体温超过38℃,应立即停用达拉非尼和曲美替尼,然后服用非甾体抗炎药退热;并鼓励患者口服补液避免脱水,对于口服摄入困难或者并发症风险高的患者可以静脉补液;退热缓解24h后可考虑原剂量恢复达拉非尼和曲美替尼双靶治疗;口服非甾体抗炎药效果不佳者,可选用糖皮质激素(如泼尼松)进行退热治疗。

对于发热综合征,不常规推荐使用抗菌药物治疗,建议在明确感染或发生3~4级中性粒细胞缺乏的情况下使用抗菌药物[12]。值得注意的是,达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗相关发热综合征可引起患者CRP升高,但中性粒细胞计数仍保持在正常范围内[13]。

本研究中,患者服用达拉非尼和曲美替尼4个月左右开始出现发热症状,初期临床药师建议暂停用药,经服用布洛芬缓释胶囊退热缓解24h后恢复用药,后又出现多次非感染性发热症状,且为丛集性发热,主要表现为30天内发热-缓解过程超过3次[14],推测是由于患者自身和当地医疗机构对达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗引起的发热综合征认识不足并采取了不恰当的处理方式。该患者除明确尿路感染引起的发热而使用抗菌药物治疗外,其余多次在仅CRP升高的情况下使用抗菌药物是不合理的。患者初期出现发热后使用布洛芬缓释胶囊退热效果较好,后续再次出现发热后,服用布洛芬缓释胶囊退热效果欠佳,临床药师建议患者立即换用糖皮质激素。患者于外院输注地塞米松注射液后,发热逐渐缓解。

本研究中,患者经历反复多次发热后,担心继续服用达拉非尼和曲美替尼可能再次引起发热。目前对于达拉非尼和曲美替尼致反复发热的患者,尚无针对性的研究和成熟的预测手段。Lee等[15]的研究提示,非甾体抗炎药以及减量用药方案无法预防达拉非尼和曲美替尼所致的发热综合征,而皮质类固醇有一定的预防作用。鉴于目前国内尚无可替代的药物联用方案,为保证患者顺利完成术后辅助治疗,本院临床药师针对该患者的处理建议是使用类固醇激素进行预防和退热处理,即每日口服10mg泼尼松。患者服用泼尼松后虽仍有用药后出现发热综合征的现象,但发热的严重程度降低,且因发热的停药时间较前缩短,最终患者顺利完成相应疗程的治疗。在治疗过程中,患者若能继续耐受,建议继续给予原剂量达拉非尼和曲美替尼双靶治疗;若患者不能耐受,可考虑梯度减量,即先减量达拉非尼,无改善时可再减量曲美替尼,也可考虑间歇给药策略。

4 小结

达拉非尼和曲美替尼联用是携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者术后辅助治疗(Ⅲ期)的首选方案,其相关发热综合征的管理也给临床工作者带来了巨大挑战。本研究通过分析1例达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗引起的黑色素瘤术后患者反复发热综合征,探讨了发热综合征的发生规律、潜在机制、相关定义以及相应的处理措施,为后续临床药师参与达拉非尼和曲美替尼联合治疗的药学监护和服务提供了一定参考。

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