安罗替尼对非小细胞肺癌患者肺功能的影响及安全性分析

段春霞，张志强，白庆阳*

1内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院，包头 014010；2内蒙古包钢集团第三职工医院，包头 014010

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一种临床较为常见的呼吸系统恶性肿瘤，患者胸腔内大量积液并导致其肺功能和呼吸系统异常［1］。NSCLC的发病率逐年递增，临床常采用化疗进行治疗，常用化疗药物有紫杉醇（白蛋白结合型）和顺铂。白蛋白结合型紫杉醇以白蛋白载体，能提高机体肿瘤组织中的紫杉醇浓度；顺铂为基础化疗药物，在此基础上给予其他药物治疗，能够改善NSCLC患者的呼吸症状［2］。但顺铂毒性较大，严重影响临床疗效，因此开发新的治疗策略具有重要意义。安罗替尼是一种靶向抗肿瘤药物［3］，对肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长均有抑制作用，能缓解患者的肺功能障碍。基于此，本研究以临床疗效、肺功能、免疫功能、细胞生长因子及不良反应发生情况为评价指标，探讨安罗替尼治疗NSCLC的临床应用价值，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2020年4月～2021年12月期间本院收治的90例NSCLC患者为研究对象，采用随机数字表法分对照组和观察组，每组45例。对照组：女性21例，男性24例；病程1.65～12年，平均病程（6.35±0.65）年；年龄32～75岁，平均年龄（56.35±1.36）岁；病理类型包括鳞状细胞癌（17例，37.77%）、腺癌（21例，46.67%）、大细胞癌（7例，15.56%）。观察组：女性22例，男性23例；病程1.62～12.35年，平均病程（6.52±0.52）年；年龄31～76岁，平均年龄（55.59±1.24）岁；病理类型包括鳞状细胞癌（18例，40.00%）、腺癌（22例，48.89%）、大细胞癌（5例，11.11%）。两组基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，患者和家属均签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南》（2022版）［4］中NSCLC的判定标准者。②临床资料详细、完整者。③预估生存时间＞3个月者。排除标准：①依从性差者。②对药物禁忌、过敏者。③合并其他恶性肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等）者。④出现肺癌脑转移、凝血功能异常者。⑤合并脑血管疾病、缺血性心脏病者。⑥中途更换治疗方式者。

1.2 研究方法

对照组给予传统化疗方案：130mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白结合型，石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20183044，规格100mg）和25mg/m2顺铂（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022235，规格10mg），采用氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20056626，规格100ml∶5g）溶解或稀释，第1～3天静脉滴注，每间隔15min更换1次体位，21天为1疗程，持续治疗2个疗程。观察组在对照组化疗基础上，给予盐酸安罗替尼胶囊［正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格按安罗替尼（C23H22FN3O3）计：12mg］，口服，12mg/次，qd。21天为1疗程，持续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

①临床疗效。依据《中华医学会肺癌临床诊疗指南》（2022版）［4］中判定标准进行评估，完全缓解（complete response，CR）：病灶消失时间＞1个月；部分缓解（partial response，PR）：病灶缩小＞30%，且可持续1个月；疾病稳定（stable disease，SD）：病灶缩小30%；疾病进展（progressive disease，PD）：病灶无变化或增大。临床治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②肺功能指标。比较两组治疗前后的第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、1秒率（FEV1/FVC）水平。③免疫功能指标。采集患者空腹静脉血4ml，并采用Cytomics FC500全自动五色数字化流式细胞仪［贝克曼库尔特生物科技（苏州）有限公司］检测自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）、CD4+、CD3+的水平。④细胞生长相关因子。取患者空腹静脉血5ml，采用TG18G高速离心机（上海赫田科学仪器有限公司，r=5cm），以3000r/min离心5min。取上清液，采用酶联免疫吸附法检测基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，所用试剂盒为抗心磷脂抗体检测试剂盒（上海科艾博生物技术有限公司，批号：E-054）。⑤不良反应发生情况。观察并记录两组不良反应的发生情况，包括血小板减少、白细胞减少、腹泻、腹痛等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗总有效率（84.44%）高于对照组（60.00%，P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 n=45，n（%）

2.2 肺功能指标

治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指标水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，观察组各指标水平均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组肺功能指标水平比较 n=45，x±s

2.3 免疫功能指标

治疗前，两组NK细胞、CD4+、CD3+等免疫功能指标水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，观察组各指标水平均高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能指标水平比较 n=45，x±s，%

2.4 细胞生长相关因子

治疗前，两组MMP-9、bFGF、VEGF水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，观察组细胞生长相关因子水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组细胞生长相关因子指标比较 n=45， x±s

2.5 不良反应发生率

观察组不良反应发生率（6.67%）低于对照组（8.89%），但无统计学差异（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较 n=45，n（%）

3 讨论

NSCLC发病率较高，约占肺癌患者的85%，其5年总生存率约为15%［5-6］。紫杉醇（白蛋白结合型）为细胞毒类抗肿瘤药，能延长血液中紫杉醇的半衰期，提高肿瘤细胞的脂质双层与化疗药物的融合度，促进药物进入病灶细胞中，发挥抗肿瘤作用，进而缓解患者的病情［7］；顺铂为临床常用化疗药物，能够抑制病灶细胞的DNA复制，抑制肺部肿瘤细胞生成，进而延长患者的生存时间［8］。但目前二者联用的临床疗效欠佳，寻找新的治疗方案具有重要意义。

安罗替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤血管的生成，进而改善患者肺功能，发挥抗肿瘤作用。目前，安罗替尼已广泛应用于食管癌［9］、胃癌［10］、肺癌［11］等实体瘤的治疗中。有研究结果显示，安罗替尼的血药浓度具有非剂量依赖性，可延长晚期NSCLC患者的生存时间，且与携带野生型基因的患者比较，EGFR突变患者获益更大［12］；安罗替尼联合化疗治疗NSCLC可有效提高疗效［13］；二线化疗方案失败后，给予安罗替尼也可提高治疗NSCLC的疗效［14］；安罗替尼联合顺铂可有效降低NSCLC患者的MMP-2、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，改善患者病情，提高疗效［8］。本研究结果表明，观察组患者的临床疗效、肺功能、免疫功能均优于对照组，提示临床上使用安罗替尼治疗NSCLC患者疗效较佳。此外，冯继等［15］发现安罗替尼可抑制肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性，并对下游信号传导产生阻断效果，进而抑制肿瘤生长、缓解晚期NSCLC患者的临床症状。本研究在化疗基础上给予安罗替尼，可在一定程度上缓解化疗带来的腹痛、呕吐等不良反应，减轻患者的疼痛感，缓解病情。

肿瘤细胞生长的主要条件之一为血管新生。VEGF为内皮细胞特异性生长因子，在病灶血管生成中作用明显；bFGF为促血管生长因子，能够促进肿瘤细胞生长和血管新生；MMP-9可降解基底膜Ⅳ型胶原蛋白，与肿瘤病灶转移、侵袭关系密切。有研究表明［16］，NSCLC患者机体bFGF、VEGF水平均明显增高且与疾病分期有关。本研究中，观察组MMP-9、bFGF、VEGF等细胞生长相关因子水平低于对照组（P＜0.05），提示安罗替尼可能通过抑制肿瘤血管的生成发挥抗肿瘤作用。

综上所述，安罗替尼联合化疗可提高疗效，有效改善NSCLC患者的免疫功能和肺功能，且安全性较高。