程涛,任小强,辛士永,张惟,张建国,雷晓航
河南科技大学第一附属医院泌尿外科,洛阳 471000
膀胱癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤。相关数据统计[1],2015年我国膀胱癌新发病例达7.96万例,居所有恶性肿瘤的第13位,严重危害人们的生命健康。因此,提高膀胱癌的诊治水平具有重要意义。非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)是一种常见的膀胱癌类型(约占75%)[2]。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是治疗NMIBC的重要手段,但患者单用TURBT治疗1年的复发率可达45%[3]。
术后膀胱灌注治疗是通过向膀胱内注入化学药物(如表柔比星)或免疫抑制剂(如卡介苗)来降低肿瘤复发率和进展风险,且对机体影响较小,现已成为泌尿外科TURBT术后常用的辅助治疗手段[4],但术后药物的选择尚未形成统一的标准。相关研究显示[5-6],TURBT术后应用卡介苗膀胱灌注对预防NMIBC患者肿瘤复发较好。既往研究显示[7],卡介苗膀胱灌注所引起的不良反应较多,其优势尚未明确,且在国内膀胱癌患者术后应用中受限。因此,本研究拟通过回顾性分析2019年1月~2020年5月在本院行TURBT术治疗的NMIBC患者,比较卡介苗和表柔比星膀胱灌注治疗NMIBC的临床疗效及安全性,以期为临床合理用药提供参考。
回顾性选取2019年1月~2020年5月在本院行TURBT术治疗的NMIBC患者200例作为研究对象。其中,接受表柔比星膀胱灌注治疗(表柔比星组)患者108例,接受卡介苗膀胱灌注治疗(卡介苗组)患者92例。表柔比星组:男性82例,女性26例;年龄48~75岁,平均年龄(63.71±9.45)岁。卡介苗组:男性64例,女性28例;年龄45~74岁,平均年龄(64.12±10.23)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。
纳入标准:①参照欧洲泌尿外科协会对NMIBC的风险分层[8]诊断为中/高危NMIBC者。②术后接受表柔比星或卡介苗膀胱灌注治疗者。③年龄18~75岁者。④无其他肿瘤史者。⑤临床及随访资料完整者。
排除标准:①合并重要脏器功能障碍者。②合并其他类型癌症者。③合并免疫缺陷者。④出现膀胱穿孔、严重血尿等术中及术后严重并发症者。⑤既往有放化疗治疗史者。⑥活动性肺结核患者。⑦妊娠或哺乳期女性患者。
两组均由同一组医师完成TURBT术:患者取截石位,全身麻醉后,消毒铺巾,置入电切镜,从肿瘤表面切除至基底层,电凝止血,复查肿瘤部位,退镜。表柔比星组术后予以盐酸表柔比星膀胱灌注药液[注射用盐酸表柔比星(海正辉瑞制药有限公司,国药准字H20030260,规格50mg)50mg+0.9%氯化钠溶液(华润双鹤药业股份有限公司,国药准字H20023300,规格3000ml∶27g)50ml]。灌注前嘱患者排空尿液,严格遵守无菌操作,并通过一次性导尿管将药液灌注到膀胱内。每隔30min变换1次体位(包括平卧位、俯卧位及左右侧卧位),使药液于膀胱壁各处得以充分接触,留置2h。卡介苗组予以皮内注射用卡介苗[成都生物制品研究所有限责任公司,国药准字S10850001,规格按标示量复溶后每瓶1ml(10次人用剂量),含卡介菌0.5mg。每1mg卡介菌含活菌数应不低于1.0×106CFU]120mg进行灌注,灌注方法同表柔比星组。两组均每周灌注1次,连续灌注8周,之后每月进行1次,持续至术后12个月。
①复发情况比较:记录两组患者术后6个月和12个月的肿瘤复发情况,即患者TURBT术后再次发现膀胱肿瘤情况。②生存质量比较:应用世界卫生组织(World Health Organization,WHO)生存质量测定量表简表(quality of life-BREF,QOL-BREF)对患者术前和术后12个月进行生存质量评价。问卷均由本人填写,收集人员全程在旁解答患者对问卷的疑惑,填写完毕后及时检查患者填写质量,一旦出现多选、漏选情况当即询问患者的准确意向,以保证问卷的完整性及有效性。评分越高,说明患者生存质量越高。③炎症因子水平比较:于术前和术后12个月采集患者3ml空腹静脉血,采用酶联免疫吸附法(SL-M300酶联免疫检测仪,上海优宁维生物科技有限公司)检测白介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1,sICAM-1)的表达水平,试剂盒均购自上海优宁维生物科技有限公司。④肿瘤标志物比较:于术前和术后12个月后采集患者空腹静脉血3ml,进行血清细胞角蛋白-19(cytokeratin,CK-19)、CK-19片段抗原 21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)的测定。⑤安全性比较:记录患者治疗期间并发症的发生情况,参照不良事件通用术语标准(CTCAE4.0)[9]进行分级评价,分为1~5级。1级:无症状或轻度症状,无需干预;2级:中度症状,需局部干预;3级:严重症状,需住院,但不危及生命;4级:危及生命;5级:死亡。
采用SPSS 24.0软件进行数据统计学分析。计量资料以±s表示,组间分析采用t检验,同组手术前后分析采用配对样本t检验;计数资料以n(%)表示,组间分析采用χ2检验或Fisher精确概率法。P<0.05为具有统计学差异。
两组患者病理T分期[10]、危险分级、肿瘤数目、肿瘤最大径等基线资料比较无统计学差异。见表1。
表1 两组患者基线资料比较 n(%)
续表
术后6个月和12个月,卡介苗组的复发率较表柔比星组均降低(P<0.05)。见表2。
表2 两组患者复发情况对比 n(%)
术前,两组生存质量评分比较无统计学差异(P>0.05)。术后12个月,两组生存质量评分均较术前升高(P<0.05),且卡介苗组高于表柔比星组(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者生存质量评分比较 x±s,分
术前,两组IL-6、TNF-α和sICAM-1水平比较无统计学差异(P>0.05)。术后12个月,卡介苗组IL-6、TNF-α和sICAM-1水平均下降,且卡介苗组低于表柔比星组(P<0.05)。见表4。
表4 两组患者炎症因子水平比较 x±s,pg/ml
术前,两组患者CK-19和CYFRA21-1水平比较无统计学差异(P>0.05)。术后12个月,卡介苗组CK-19和CYFRA21-1水平均降低,且卡介苗组低于表柔比星组(P<0.05)。见表5。
表5 两组患者血清肿瘤标志物比较 x±s
术后,患者出现血尿、发热、尿痛、尿频/尿急等并发症,且两组并发症比较无统计学差异(P>0.05)。表柔比星组无发热情况发生;卡介苗组发热率为16.30%,无需干预治疗即可恢复。未见严重不良事件(3~5级)。表柔比星组57例(52.78%)患者出现并发症,卡介苗组61例(66.30%)患者出现并发症,两组并发症严重程度对比无统计学差异(P>0.05)。见表6和表7。
表6 两组患者治疗相关并发症比较 n(%)
表7 两组患者CTCAE等级比较[9] n(%)
TURBT是治疗NMIBC的主要手段,但术后极易复发,严重影响了患者的预后。术后膀胱灌注治疗能够降低肿瘤复发、延缓疾病进展,且对机体影响较小,目前已成为治疗TURBT术后肿瘤复发的局部辅助治疗手段。卡介苗因其对肿瘤复发和疾病进展的预防优势,已成为多个指南共识推荐使用的膀胱灌注药物[4,11]。我国自2014年起开始应用卡介苗预防TURBT术后肿瘤复发[12],但应用时间尚短,且缺乏相关研究报道。因此,本研究通过对200例TURBT术后NMIBC患者进行回顾性分析,比较卡介苗和表柔比星2种治疗方案对术后肿瘤复发的预防效果和安全性的影响。
NMIBC患者TURBT术后肿瘤复发的机制可能在于[13-14]:①尿路上皮其他位置肿瘤出现种植或者播散。②手术时已存在微小肿瘤病灶。③TURBT手术未能将肿瘤完全切除。④新发肿瘤病灶。膀胱灌注化学药物能够直接杀伤肿瘤细胞,对前3种机制下的肿瘤复发具有较好的预防效果,但对第4种机制下的肿瘤复发预防效果较差[15]。而卡介苗膀胱灌注能够诱导机体免疫,激活T淋巴细胞介导的免疫应答,产生抗肿瘤活性,进而降低肿瘤复发的风险[16]。研究表明,与膀胱灌注化学药物相比,卡介苗膀胱灌注治疗的患者复发率较低[17]。本研究结果显示,卡介苗组术后6个月和12个月的复发率较表柔比星组降低(P<0.05),这表明卡介苗膀胱灌注能更有效地降低NMIBC患者TURBT术后肿瘤复发率,这与既往报道相符[18]。此外,卡介苗膀胱灌注治疗后患者的生存质量评分高于表柔比星组,表明卡介苗膀胱灌注治疗能够有效改善患者的生活质量,这可能与卡介苗提高机体免疫力、增强机体抗肿瘤活性有关。
NMIBC的复发与炎症反应密切相关[19]。癌细胞自身可诱导机体产生IL-6和TNF-α等炎症因子,这些炎症因子可促进肿瘤生长、侵袭以及血管新生,并可破坏基因状态的稳定性,损伤DNA的修复功能,进而促进肿瘤微环境的形成[20]。sICAM-1作为一种黏附分子免疫球蛋白,对细胞的正常生理功能及机体炎症反应有着重要的调节作用[21]。研究表明sICAM-1在膀胱癌患者血清中表达升高,且对TURBT术后肿瘤复发有预测作用[22]。本研究结果显示,卡介苗组术后12个月血清IL-6、TNF-α和sICAM-1水平均低于表柔比星组,提示卡介苗能够抑制患者炎症反应,延缓肿瘤复发。CK-19是一种低分子蛋白,在多种肿瘤组织中高表达,并能够促进肿瘤细胞异常增殖、侵袭和转移[23]。CYFRA21-1是一种常见的肿瘤标志物,与肿瘤的分期密切相关,并对肿瘤诊断具有重要意义[24]。研究表明,CK-19和CYFRA21-1均是膀胱癌发生与发展过程中的分子标志物,同时膀胱癌患者血清CK-19和CYFRA21-1水平均升高,进而促进了膀胱癌的恶性发展[25]。本研究结果显示,卡介苗组术后12个月血清CK-19和CYFRA21-1水平均低于表柔比星组,表明卡介苗膀胱灌注治疗能够更有效地降低肿瘤活力,抑制肿瘤进展。
卡介苗膀胱灌注治疗较膀胱灌注化学药物治疗具有肿瘤复发率低的优势,但其并发症发生率较高[26]。以往由于耐受性的问题,卡介苗在国内应用较少。但随着医疗技术的不断进步,卡介苗膀胱灌注越来越受到人们的关注,且易被患者接受。本研究结果显示,发热作为卡介苗膀胱灌注特有的并发症,其发热率为16.30%,但患者均无需治疗即可恢复。此外,两组血尿、尿痛、尿频/尿急发生率比较无统计学差异,且不良事件分级比较无统计学差异,提示卡介苗膀胱灌注联合TURBT治疗NMIBC具有一定的安全性。但本研究仍存在一些不足,由于随访时间短,仅对比两组术后6个月和12个月内的复发情况,仍有待进一步延长患者随访时间来验证及评价卡介苗的临床应用效果及安全性。
综上所述,相比表柔比星灌注治疗,卡介苗膀胱灌注治疗能够有效降低NMIBC患者TURBT术后肿瘤复发率,改善患者生存质量,且具有一定的安全性。