PD-1/ PD-L1 抑制剂治疗转移性结直肠癌的研究进展

尹竺晟 梁新军

湖北省肿瘤医院腹部肿瘤内科，湖北省结直肠癌临床医学研究中心，武汉市结直肠癌临床医学研究中心，湖北武汉 430070

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在中国结直肠癌的发病率和病死率也居于高位[1]，转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）预后较差，5 年总生存时间（overall survival，OS）短。近年来，免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展，是目前的研究热点之一。自2015 年发现程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂单药治疗DNA 错配修复缺陷（mismatch repair defect，dMMR）/高微卫星不稳定性（high microsatellite instability，MSI-H）mCRC 患者有显著获益[2]，打开了结直肠癌免疫治疗之门，但错配修复完整（mismatch repair proficient，pMMR）/微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）mCRC 患者应用PD-1抑制剂单药治疗并无获益，这就将结直肠癌患者根据MSS 的状态分为两种不同的治疗结局。本文旨在就PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂治疗mCRC 的研究进展作一综述。

1 PD-1/PD-L1 抑制剂在dMMR/MSI-H mCRC 患者中的应用

1.1 二线/后线治疗

1.1.1 单药治疗 约5%的mCRC 患者为dMMR/MSIH 型，具有dMMR/MSI-H 特征的肿瘤会在DNA 合成过程中产生较多具有免疫原性的新型抗原，其肿瘤微环境中有较多的淋巴细胞浸润，PD-L1 表达上调，因此可能通过阻断PD-1/PD-L1 通路从而发挥抗肿瘤效应[2]。

KEYNOTE-016 Ⅱ期临床试验[2]对10 例既往接受过治疗的dMMR/MSI-H mCRC 患者用PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗，结果显示客观缓解率（objective responserate，ORR）为40%，而在18 例pMMR/MSS mCRC患者中，ORR 为0。表明dMMR/MSI-H mCRC 患者可能从帕博利珠单抗治疗中获益。随后的KEYNOTE-164 研究[3]、CheckMate 142研究[4]分别证实了使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗后线治疗dMMR/MSI-H mCRC 患者可临床获益。另外有临床试验在MSI-H 晚期实体瘤患者中评价Dostarlimab（PD-1抑制剂）的疗效，证实Dostarlimab 具有持久的抗肿瘤活性[5]。

1.1.2 联合治疗 PD-1/PD-L1 抑制剂单药仅在30%～40%的dMMR/MSI-H mCRC 患者中观察到了疗效[2-4]，故为提高其治疗效果，人们开始尝试细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和PD-1 抑制剂的免疫联合治疗。虽然CTLA-4 和PD-1 均为免疫抑制分子，但具有不同的作用机制。有研究表明通过阻断CTLA-4 信号，可促进T 细胞浸润，抑制调节性T 细胞，重塑免疫记忆，PD-1/PD-L1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂可能增强抗肿瘤效应[6]。CheckMate 142 Ⅱ期研究提示对于dMMR/MSI-H mCRC 患者，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗效果可能优于纳武利尤单抗单药治疗[7]。但联合治疗也增加了毒性风险，需重视免疫治疗不良反应的管理。

1.2 一线治疗

1.2.1 单药治疗 对于MSI-H/dMMR mCRC 患者，KEY NOTE-177 临床试验表明帕博利珠单抗一线治疗的效果和安全性完胜常规的化疗联合或不联合靶向治疗[8]。安全性数据显示帕博利珠单抗组≥3 级不良事件发生率（22%）明显低于标准治疗组（66%）[9]。基于这项研究结果，奠定了PD-1 抑制剂单药在dMMR/MSI-H mCRC 患者一线治疗中的地位，并已写入各大临床指南。

1.2.2 联合治疗 在dMMR/MSI-H mCRC 的后线治疗中，联合治疗方案可能使患者临床获益，在一线治疗中也开展了相关的临床试验，CheckMate 142 Ⅱ期研究结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线治疗dMMR/MSI-H mCRC 患者，具有持久的临床获益，且有良好的耐受性[10]。基于以上研究结果，PD-1/PD-L1 抑制剂单药或联合CTLA-4 抑制剂一线治疗dMMR/MSI-H mCRC 患者成为一种新的治疗模式。

2 PD-1/PD-L1 抑制剂在pMMR/MSS mCRC 患者中的应用

2.1 后线联合治疗

约95%的mCRC 患者为pMMR/MSS 型，在KEY NOTE-016 和CheckMate 142 临床试验中pMMR/MSS mCRC 患者对单药免疫治疗均无应答[2,4]，因此专家们主要探索联合治疗模式。业界将这种对免疫治疗抗拒的肿瘤称之为“冷肿瘤”，人们认为这主要是由于pMMR/MSS 型肿瘤微环境中浸润的CD8+T 细胞数量少，免疫原性弱[11]。如何将“冷肿瘤”变成对免疫治疗有效的“热肿瘤”一直是肿瘤专家努力的研究方向，近几年尝试的多种联合治疗模式取得了些许突破。

2.1.1 联合CTLA-4 抑制剂 PD-1/PD-L1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂的治疗方案可能发挥协同作用从而增强抗肿瘤效应[6]。一项Ⅱ期临床试验[12]使用度伐利尤单抗联合Tremelimumab 治疗对比最佳支持治疗难治性mCRC 患者（92%为pMMR/MSS），发现在肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）≥28 个突变/Mb亚组中，双免联合方案组的OS（5.5 个月）明显长于对照组（3.0 个月），提示高TMB 的患者可能从中获益。2.1.2 联合酪氨酸激酶抑制剂 2019 年REGONIVO研究结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗经标准治疗失败的pMMR/MSS 肠癌患者，ORR 达33.3%[13]。其中肺转移患者比肝转移患者更能获益，高TMB 的患者比低TMB 的患者更能获益，且耐受性良好。但仍需要Ⅲ期随机对照试验的进一步证明。我国REGOTORI 研究[14]显示，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗难治性pMMR mCRC 患者ORR 为15.2%，其中不伴肝转移的ORR 达30%，耐受性良好，同时发现基线肠道微生物菌群中梭杆菌属可作为瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗mCRC 患者的潜在预测标志物。呋喹替尼联合信迪利单抗治疗既往二线治疗失败患者的临床试验显示ORR 为15.38%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为3.6 个月[15]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的单臂探索性临床试验结果显示，ORR为30%，耐受性良好[16]。REGOMUNE 临床试验使用瑞戈非尼联合Avelumab 治疗经二线及以上治疗失败的pMMR/MSS mCRC 患者，尽管有30%患者有肿瘤退缩，但ORR 为0[17]。以上研究显示，约15%的pMMR/MSSmCRC患者可以从PD-1 抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂中获益，可以从一些潜在的预测标志物来甄别这部分人群，例如高TMB、不伴肝转移、肠道微生物菌群等。另外，LEAP-005 临床试验[18]提示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗具有很好的抗肿瘤活性和安全性，目前已经扩大到100 例患者，前景值得期待。

有研究显示，抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗能引起肿瘤特异性免疫反应和免疫原性细胞凋亡，PD-1/PD-L1 抑制剂联合抗EGFR 治疗可能提高抗肿瘤效应[19]。LCCC1632 临床试验[20]显示，伊匹单抗和纳武利尤单抗联合帕尼单抗具有治疗pMMR/MSS mCRC 的潜力。CAVE Ⅱ期临床试验[21]将Avelumab 联合西妥昔单抗作为RAS 野生型mCRC 一线经抗EGFR 单抗治疗有效后的“再挑战”策略，结果显示ORR 接近7%，中位PFS 为3.6 个月，中位OS 为13.1 个月，且耐受性良好。

2.1.3 联合MEK 抑制剂 有研究表明，抑制MEK 可增加肿瘤内T 细胞浸润，从而增强PD-1/PD-L1 抑制剂的抗肿瘤效应[22]。这类联合方案可能提高疗效。但有研究提示，阿替利珠单抗联合考比替尼对比瑞戈非尼治疗mCRC 患者并未提高疗效[23]。不过，2020 年报道了比美替尼和贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗治疗经多线治疗失败的mCRC 患者的Ⅱ期临床试验[24]，结果显示ORR 为12%，中位PFS 为6.4 个月，且耐受性良好。这个方案对经后线治疗失败的pMMR/MSS mCRC患者初见疗效。

2.1.4 联合放疗 虽然放疗为局部治疗手段，但可能会诱导远隔效应[25]，PD-1/PD-L1 抑制剂联合放疗可能提高疗效。一项评估纳武利尤单抗和伊匹单抗联合放疗激活MSS mCRC 患者免疫反应的Ⅱ期临床试验显示该方案用于MSS mCRC 患者的潜在可行性[26]，但需要进一步探索用药和放疗的排兵布阵。

另外，有很多PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗pMMR/MSS mCRC 的早期临床试验正在开展，如联合溶瘤病毒[27]、CEAT细胞双特异性抗体[28]等，pMMR/MSS mCRC 患者能否从这些组合中获益，令人拭目以待。

2.2 一线/二线联合治疗

mCRC 的一线/二线治疗方案目前以化疗或化疗联合靶向治疗为主。有研究显示，结直肠癌的标准化疗药物可上调PD-L1 的表达，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗可能提高治疗效果[29]。帕博利珠单抗联合化疗治疗pMMR/MSS mCRC 是安全、可耐受的[30]。有研究报道度伐利尤单抗和Tremelimumab 联合化疗一线治疗RAS 突变的MSS mCRC 的结果初显疗效[31]。另外，化疗和贝伐珠单抗联合Atezolizumab 与化疗和贝伐珠单抗一线治疗mCRC 的PFS 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）[32]。

3 总结与展望

目前帕博利珠单抗、纳武利尤单抗单药或联合伊匹单抗均已获批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的一线、二线及后线治疗，PD-1 抑制剂Dostarlimab 获批用于dMMR/MSI-H mCRC 患者的二线及以上治疗。在pMMR/MSS mCRC 中，PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗几乎无效，PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗模式（如联合CTLA-4 抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、MEK 抑制剂、放疗、化疗等）有多项临床试验正在积极探索中，许多临床试验显示了潜力，未来还需进一步研究来证明疗效及安全性。另外，寻找对PD-1/PD-L1 抑制剂有治疗反应的亚组人群也是需要关注的研究方向，例如探寻更精确的预测指标（如TMB、肠道微生物菌群等）。PD-1/PD-L1 抑制剂治疗对于pMMR/MSS mCRC 的疗效有待进一步提高。