老年鼻咽癌病人最佳营养干预时机的研究

陈紫红，钟 强，陈永红

随着调强放疗技术的普及，目前鼻咽癌病人5年总生存率可达80%，早期病人甚至达到95%及以上，但营养不良及体重减轻仍是病人放疗过程中客观存在的普遍现象[1]。鼻咽癌病人放疗期间体重下降通常表明病人的预后不良[2]。随着精准医学的发展,精准理念也被引入护理领域。目前，国内外对老年鼻咽癌病人的相关报告较少，而老年病人是一个特殊的群体，病人可能存在多种疾病、担心毒性而使用次优治疗而拒绝标准治疗,导致老年癌症病人的生存率较年轻病人差[3]。目前，国内外对鼻咽癌放化疗期间营养支持标准和干预时机尚没有明确规定。我们的研究假设营养干预的早期启动改善了老年鼻咽癌病人的营养状况。我们进行了这项前瞻性队列研究，以验证早期营养干预在老年鼻咽癌中的有效性。采用倾向评分(PS)匹配和ROC曲线分析，探讨早期营养干预的最佳启动时间。现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续纳入某三级甲等综合医院肿瘤科2019年7月—2021年3月收治的104例老年鼻咽癌病人。纳入标准：①经病理学诊断为鼻咽癌，②中国鼻咽癌分期(2017版)为Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳa期[4]；③接受根治性放射治疗；④年龄≥60岁，有一定的阅读能力；⑤意识清醒、感觉及语言表达正常，既往和现在无重大精神疾患和意识障碍；⑥Karnofsky(KPS)评分≥70分；⑦知情同意。排除标准为：①严重认知障碍、精神病和慢性消耗性疾病终末期的病人；②严重的心、肝、肾功能损害者；③已接受过治疗，现为返院接受辅助化疗或鼻咽癌复发病人。研究通过了本院伦理委员会的批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗方案 根据临床分期选择单纯放疗、同期放化疗或诱导加同期放化疗的治疗方案。全部病人均接受根治性放疗，采用直线加速器6MV-X照射。其中鼻咽部原发病灶为70 Gy，颈部剂量为68～72 Gy。照射剂量每次2.0～2.2 Gy，每天1次，每周5次，共6～7周。

1.2.2 常规口腔护理 全部病人在放疗期间每天使用淡盐水漱口。出现口腔黏膜反应时遵医嘱使用雾化、含漱等对症处理，必要时根据分泌物细菌培养药敏结果合理选用抗生素。

1.3 营养干预开始时机和干预方式 营养干预的开始时间从放疗开始定义，参考《营养不良的五阶梯治疗》[5]，根据病人的营养状况、生化指标及个体差异制定，设计合理的易消化吸收的饮食方案，以日常饮食为主，必要时配合口服肠内营养补充剂(如唯源能、安素、能全素等)；黏膜炎伴严重吞咽疼痛导致经口摄入量不足时，适量辅以短期静脉营养支持(脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等)。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标 营养状况根据NRS2002营养筛查工具进行评估，分为营养不良初筛和最终筛查两部分，最终得分≥3分为存在营养不良风险[6]。

1.4.2 次要观察指标 ①血清白蛋白水平：治疗开始每周病人晨起空腹下抽取血标本进行检测。②口腔黏膜反应：采用RTOG急性放射性黏膜损伤分级标准评价。1级：黏膜充血，无疼痛或疼痛较轻，无需镇痛治疗；2级：出现片状黏膜炎，有轻中度疼痛症状，或分泌血清/血液炎性分泌物，需采取镇痛治疗；3级：出现融合性纤维黏膜炎，严重的疼痛症状，需麻醉镇痛；4级：溃疡、出血、坏死[7]。③近期疗效评价：治疗结束后医生于病灶行间接鼻咽镜/鼻咽电子镜检查，必要时复查头颈部CT/核磁共振成像(MRI)，以评价病灶是否有残留。

1.4.3 质量控制 所有参与调查、测量及一般资料收集的护士均接受了统一的专业培训。责任护士从放疗第1天起每天观察口腔黏膜情况，取1周内口腔黏膜炎最高级进行分析。为了观察口腔黏膜炎在整个治疗阶段的严重程度，将每周的分级视为连续变量，口腔黏膜炎总分为每周得分的合计。由1名经营养师培训考核后的本科护士应用NRS2002在病人入院、放疗开始后每周进行营养状况评估，并记录出现营养不良风险的时间。随访的起点事件为放射治疗，终点事件为出现营养不良风险，截止时间是出院时间。出现营养不良风险的时间为放疗第1天至出现营养不良风险的时间间隔。

2 结果

2.1 研究人群的一般资料统计 共有104例病人符合纳入标准，排除3例(其中未完成放射治疗2例、数据缺失1例)，最终对101例病人进行了分析，其中男73例，女28例，年龄(65.78±4.87)岁。营养干预开始时间(28.40±14.97)d。

以是否发生营养不良风险(NRS2002≥3赋值为1，<3分赋值为0)为结局变量，采用ROC曲线对最佳营养干预启动时间进行分析。最佳的营养干预开始时间为放疗后第26.5天，灵敏度为0.952，特异性为0.158，尤登指数为0.794，曲线下面积为0.925。<27 d开始营养干预的病例为早期营养干预组(36例，35.64%)，≥27 d开始干预的病例为晚期营养干预组(65例，64.36%)。两组病人在性别、医疗保险、治疗方式、放疗前NRS 2002得分差异有统计学意义。为校正混杂因素导致结果的差异，对两组病人进行倾向性评分匹配(propensity score matched，PSM)，匹配所有纳入的变量，使两组病人(各27例)基线数据差异无统计学意义(均P>0.05)。(见表1)。

2.2 倾向匹配前后结局变量的比较 PSM前，早期营养干预组病人的营养不良风险发生率明显低于晚期营养干预组、NRS2002营养总得分低于晚期营养干预组，而出现营养不良风险时间和白蛋白水平均长于或高于晚期营养干预组，以上差异均有统计学意义(均P<0.05)。PSM后，两组病人在营养不良风险、NRS2002总分、出现营养不良风险的时间和白蛋白水平上差异仍有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3 两组病人营养不良发生风险情况的分析 两组病人以是否出现营养不良风险为主要指标进行Kaplan-Meier生存曲线分析，经Log-rank检验发现早期营养干预组的无营养不良风险时间明显长于晚期营养干预组，差异有统计学意义(P<0.001)。见图1。

图1 PSM后两组发生营养不良风险病人的生存情况分析

2.4 营养干预时机和营养不良风险的关系 以营养不良风险为因变量，年龄、性别、入院NRS2002、医疗保险、临床分期、治疗方式、放疗剂量和口腔黏膜炎总分进行单因素分析，对于有统计学意义、结合临床实际情况，建立Cox比例风险回归模型。

在未调整的模型中，晚期营养干预组出现营养不良的风险为早期营养干预组的3.97倍(95%CI为1.94～8.12，P<0.001)。调整年龄、性别、入院NRS2002、医疗保险、临床分期、治疗方式、放疗剂量和口腔黏膜炎总分后，晚期营养干预组病人出现营养不良的风险是早期营养干预组的7.15倍(95%CI为2.85～17.95，P<0.001)。见表3。

表3 PSM后营养干预时机和营养不良风险的关系

3 讨论

3.1 老年鼻咽癌病人的最佳营养干预时机是放疗后27 d内 营养干预是鼻咽癌放疗病人早期治疗的一个重要方面，能改善病人的生活质量和预后[9-11]。近年来，营养干预的研究主要集中在干预的方式，对干预时机的研究相对较少，缺少早期营养干预时间的相关研究。早期营养干预报告的时间因研究不同而不同，并且大多由研究者预先确定，而不是通过ROC曲线等统计分析得出的。主要包括根据放疗前和放疗开始时[12]、放疗2周内[13]、3周～4周[14]、根据病人病情(如急性放射黏膜反应造成进食困难时)[15-16]和以NRS 2002的评分作为切入点[17]等。本研究根据ROC曲线分析，发现放疗后27 d是临床上开始营养干预的最佳时间。早期营养干预可以定义为放疗后27 d内开始， 启动时间与程金建等[18-19]发现的病人体重明显下降时间相近。由于缺乏同类的研究，后期需要继续验证。提示护士在临床中宜在放疗后27 d内尽早实施饮食干预，并注意跟踪干预措施的落实情况，以免错失良机。

3.2 早期干预可降低病人营养不良风险的严重程度、发生风险和延缓出现的时间 本研究结果显示，老年鼻咽癌病人营养不良风险发生率在放疗前为12.87%(13/101)、放疗结束时为62.38%(63/101)，发生率与陈媛媛等[19]的研究相近。两组病人放疗后，营养不良风险的发生率在PSM前后差异均无统计学意义。但早期营养干预组的NRS 2002总得分低于晚期营养干预组，与Meng等[16]、陈媛媛等[19]研究结论相近；早期营养干预组的无营养不良风险时间明显长于晚期营养干预组。COX回归分析显示，调整年龄、性别、入院NRS2002、医疗保险、临床分期、治疗方式、放疗剂量和口腔黏膜炎总分后晚期营养干预组病人出现营养不良风险是早期的7.15倍(95%CI为2.85～17.95，P<0.001)，早期营养干预可显著降低营养不良风险的发生。以上提示只考虑营养状况结局和影响因素时，干预时机在营养不良风险的发生率上差异无统计学意义，当同时考虑营养不良风险的发生时间时，发现早期营养干预能明显降低老年鼻咽癌病人营养状况的严重程度、发生风险和延缓出现的时间。

3.3 早期营养干预可改善病人放疗后的白蛋白水平 两组病人的白蛋白水平在放疗后均不同程度下降，但是早期营养干预组病人白蛋白水平下降相对比较少，PSM前后均观察到两组病人在放疗后的白蛋白水平上差异有统计学意义(均P<0.05)，提示早期营养干预能明显缓解病人白蛋白水平下降的趋势，改善病人放疗后的白蛋白水平，与Meng等[16]研究结论相近。

两组病人在口腔黏膜炎的发生率和总得分上差异均无统计学意义，与陈媛媛等[19-20]研究结论相近，但是与侯威等[21]的不同，考虑原因为：①侯威等[21]的研究对象年龄在60岁以下，年轻病人细胞周转率快、反应比较严重，从而导致不同年龄段病人对口腔黏膜反应不同[22]。②样本量小，3级及以上的黏膜炎发生事件数太少。

本研究的局限性在于：①单中心临床研究，样本量小，可能造成偏差。这一结果有待于大规模多中心随机对照试验的进一步证实。②对于病人的基线数据，为排除相关因素对临床结局的影响而进行PSM分析，但本研究选择的基线数据只是一部分，未纳入的因素可能对临床结局有影响。

总之，老年鼻咽癌病人开始营养干预的最佳时间是放疗后27 d内。早期营养干预可以改善病人的营养状况，使病人具有较好的耐受性。