阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗Her-2阴性晚期胃癌的效果分析

刘慈 段亚男 候月红

100036 北京水利医院1，北京

050000 河北石家庄市人民医院2，河北石家庄

胃癌是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率仅次于肺癌，在我国居第二位，且有较高的死亡率[1]。胃癌好发于＞50 周岁的人群，男性患病率明显高于女性，患病人群越来越年轻化，严重威胁我国人民身体健康和生命安全。胃癌的早期症状不典型，与胃炎等良性疾病无明显差异，胃镜普查率低，导致胃癌的早期诊断率＜10%，发现时多是中晚期，5年存活率仅为27.4%[2]。

化疗是晚期胃癌的主要治疗方式。一线治疗耐药后，不可避免地进入二线治疗。紫杉醇为标准的二线化疗药物，在一定程度上能延长患者的生存期，但是单一治疗易耐药，远期疗效并不理想。二线抗血管治疗联合化疗可进一步延长患者生存期，阿帕替尼作为小分子血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂，给胃癌患者带来新的希望[3]。本研究对阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗Her-2阴性晚期胃癌的临床效果展开探讨，现报告如下。

资料与方法

选取2019年3月-2021年7月在石家庄市人民医院接受治疗的Her-2 阴性晚期胃癌患者78 例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组39 例。对照组男26 例，女13 例；年龄38～75 岁，平均(63.18±3.26)岁。研究组男24 例，女15 例；年龄40～78 岁，平均(65.27±3.19)岁。两组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批。

纳入标准：①经病理学诊断确诊，均符合Her-2阴性Ⅳ期患者；②一线氟尿嘧啶类联合铂类化疗后，出现病情进展者；③患者年龄＞18 岁；④美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0～1 分者；⑤心、肝、肾功能正常；⑥生存期均＞3 个月；⑦患者自愿参与本研究，家属知情并签署同意书。

排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②合并呕血、便血者；③预计生存期＜3 个月者；④中途退出本研究者。

方法：对照组给予紫杉醇(生产厂家：亚宝药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20084099)治疗，将135～175 mg/m2该药物溶于生理盐水或者500～1 000 mL 5%葡萄糖液中，静脉滴注，3 周为1个化疗周期，在化疗期前，常规采用地塞米松、苯海拉明预防过敏，每2个化疗周期后判定疗效。

研究组给予阿帕替尼联合紫杉醇治疗，紫杉醇的用法同对照组，阿帕替尼(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20140105)，1次/d，500 mg/次，早餐后0.5 h 服用，3 周为1 个化疗周期，在化疗期前，常规采用地塞米松、苯海拉明预防过敏，每2个化疗周期后判定疗效。

观察指标：观察两组患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良反应。①DCR 参照实体肿瘤的疗效评价标准1.1版(RESIST1.1)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。a.CR：肿瘤基本消失，且维持时间≥1 个月；b.PR：肿瘤目标病灶直径总和缩小≥30%，并且维持时间≥1 个月；c.SD：肿瘤缩小＜30%或增大＜20%，且维持时间≥1个月；d.PD：肿瘤靶病灶直径之和增大≥20%或者出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②PFS 表示从接受治疗开始到任何方面的病情进展，以时间作为计量单位。③生活质量采用ECOG 评分作为评价标准，分别于治疗前后进行评价，假如治疗后的ECOG 评分比治疗前提高≥1分，则表示改善；比治疗前减少＜1分，则表示下降；治疗后ECOG 评分变化在提高1 分和减少1分之间，则表示稳定。④不良反应：参照常见不良事件评价标准进行分度，一般分为0～Ⅳ度。

统计学方法：数据应用SPSS 20.0 软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

两组患者ORR、DCR 比较：两组患者的ORR、DCR比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者ORR、DCR比较[n(%)]

两组患者中位PFS 比较：研究组PFS(4.43±0.47)个月，对照组(3.36±0.35)个月，差异有统计学意义(t=11.403，P＜0.05)。

两组患者生活质量评分变化比较：两组患者的生活质量评分变化比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者生活质量评分变化比较[n(%)]

两组患者不良反应发生情况比较：两组患者的不良反应以白细胞减少、血小板减少、肝功能异常、高血压、乏力、恶心呕吐等较为常见，均集中于Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度非常少见，研究组高血压发生率与对照组比较，差异有统计学意义(χ2=7.341，P＜0.05)，这些不良反应经过对症治疗后，均可改善或者消失，未出现因不良反应而停止治疗或死亡的病例。见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较

讨 论

临床上，化疗是治疗胃癌晚期的一种重要方法，其中一线治疗进展后，二线紫杉醇是一种标准的化疗方式。但二线化疗在3 个月后患者将再次面临进展。因此，寻求一种提高化疗效果、延长患者无进展生存期的治疗方式，成为临床工作者研究的重点和难点。随着检测技术的进步以及肿瘤生物学的深入研究，抗肿瘤血管生成靶向药物治疗晚期胃癌中有新的突破[4-5]。基于全球性Ⅲ期跨中心随机双盲试验(REGARD)和全球性的Ⅲ期、多中心、随机性双盲试验(RAINBOW)研究发现，血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)联合紫杉醇治疗晚期胃癌的效果明显优于单一紫杉醇治疗，其于2015年进入美国胃癌NCCN 晚期二线治疗[6]。这就充分说明抗VEGFR-2治疗晚期胃癌具有有效性及可行性。

血管是为肿瘤生长提供营养的重要途径，也是肿瘤转移的通道，通过阻断血管就能达到杀死肿瘤的目的。抗血管生成靶向药物是通过与VEGFR 结合阻断血管生成，来抑制肿瘤细胞的增殖和转移[7]。阿帕替尼是常见的抗血管生成药物，在晚期胃癌的治疗中发挥着重要的作用。该药物也是我国自主研发的一种小分子VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制剂，主要机制是竞争性地与VEGFR-2受体胞内段酪氨酸激酶ATP结合，抑制其活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的[8]。

在本文研究中，通过阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗Her-2阴性晚期胃癌患者，同时与单一的紫杉醇治疗效果相比，研究组患者ORR、DCR 均高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，同时两组的生活质量稳定率相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示联合治疗组并未降低生活质量。但研究组中位PFS长于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，在不良反应方面，两组只有在高血压发生率方面有差异(P＜0.05)；在其他不良反应方面，差异并不明显，说明两药联合治疗可延长患者的无进展生存期，且患者不良反应耐受性好，安全性高。

综上所述，采用阿帕替尼联合紫杉醇二线治疗Her-2 阴性晚期胃癌，能延长患者无进展生存期，且不良反应大多可耐受，可为患者的下一步治疗赢得时间。