间接药物性肝毒性的预防与治疗

郭津生

复旦大学附属中山医院 消化科， 上海市肝病研究所， 上海 200032

药物性肝损伤定义为不同药物及(或)药物代谢产物所导致的不同类型和严重程度的肝脏病变[1-4]。随社会、医药学、人类认知的发展，引起药物性肝损伤的药物的组成、临床表现和对患者的影响也在多样化。药物性肝损伤中的间接药物性肝毒性(IDLT)越来越受到重视，又称“第三类药物性肝损伤”[1]，比特异质性肝毒性更常见。IDLT是由药物的作用(而不是本身的毒性或特异质性)诱导了一个新的肝脏病变或使原有肝病加重，表型是那些潜在的肝脏疾病或易患病。IDLT越来越多见，并可由一整类药物引起，多数情况下可预防或治疗。本文对几种IDLT的机制及防治进展予以综述。

1 HBV再激活

1.1 HBV再激活的定义 在免疫抑制剂、生物制剂、化学治疗等情况下，HBV DNA水平突然而急剧的上升，即HBV DNA复制水平较基线值升高100倍以上；或既往HBV DNA检测不出，而再次检测出有复制[5]。HBV再激活可导致持续性肝损伤，甚至急性肝衰竭。影响肿瘤或其他共存疾病的药物治疗，如导致正在进行的化疗、免疫和靶向治疗暂停或终止。而如果及时使用抗病毒治疗可预防HBV再激活或从再激活引起的肝损伤中恢复。

1.2 HBV再激活机理 (1)HBV复制和传播可由不同的天然和适应免疫机制所控制。其中B 淋巴细胞在抗原呈递、HBV免疫控制和/或抑制HBV复制中起到关键作用。利妥昔单抗靶向去除循环B淋巴细胞后可导致宿主免疫失调[5-6]。(2)HBV转录的表观调节由组蛋白脱羧酶抑制剂改变。(3)天然免疫控制机制如IFNα及TNF样分子及其信号通路可被各种免疫抑制治疗如TNFα及激酶抑制剂所阻断。(4)HBV的适应免疫控制包括抗原呈递细胞(树突状细胞及巨噬细胞)，T淋巴细胞及B淋巴细胞可被各种定向免疫不同步骤的抑制药物所抑制[5-6]。

1.3 引起HBV再激活的药物 抗肿瘤化疗药物、各种免疫调节药物和靶向药物包括单克隆抗体(以下简称“单抗”)类、激酶和其他靶向酶抑制剂，以及抗肿瘤免疫检查点制剂均可引起HBV再激活。其中包括：

(1)蒽环类抗癌药及其他全身化疗药。如阿霉素、表阿霉素；乙型肝炎相关肝癌患者进行经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗者也应特别注意。

(2)强的松治疗，特别是慢性中剂量(10～20 mg，每日口服，>4周)、高剂量(>20 mg，每日口服，>4周)强的松治疗。

(3)单抗类。包括①靶向炎症性细胞因子TNFα的抑制剂(如英夫利昔、阿达木、戈利木、赛妥珠单抗)，主要用于治疗严重的传统疗效不佳的风湿性及自身免疫性疾病；②靶向B淋巴细胞表面CD20的利妥昔单抗(如美罗华)、奥法木(全人源化抗CD20单抗)及其他去除B淋巴细胞的单抗，治疗带有B淋巴细胞标志CD20的血源性恶性肿瘤及炎症性、风湿性疾病；③靶向所有慢性淋巴细胞白血病(CLL)及惰性淋巴瘤细胞表达的CD52抗原的阿仑单抗, 用于接受烷化剂和氟达拉滨治疗失败的进展期CLL、多发性硬化症及其他自身免疫系统疾病，实体器官移植及骨髓移植后移植物抗宿主病等。

(4)激酶抑制剂类。包括①选择性BCR/ABI酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(代表药物：格列卫)，用于费城染色体阳性的慢性髓性白血病(CML)及胃肠道间质肿瘤。②第二代 Bcr/Abl TKI尼罗替尼。③多激酶抑制剂达沙替尼，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及许多其他选择性的致癌激酶AXL、VEGFR1/2、C-kit、Ephrin、FGFR、PDGFβR等, 治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(PH+CML)及急性淋巴浆细胞性白血病。④小分子Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)，用于套细胞淋巴瘤、CLL和 Waldenström’s巨球蛋白血症。⑤表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂：如选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(吉非替尼)，用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)；不可逆和突变的选择性的 EGFR 抑制剂泰瑞莎(奥希替尼), 用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗；厄洛替尼(特罗凯)用于EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。研究[7]结果显示HBsAg阳性的NSCLC患者，接受口服EGFR靶向药治疗，治疗期间有9.36%的患者出现HBV再激活。

(5)组蛋白脱羧酶抑制剂, 靶向有表观调节基因表达的组蛋白脱羧酶, 适用于接受过至少1次系统治疗的皮肤等周围T淋巴细胞淋巴瘤的治疗(CTCL)。

(6)趋化因子或整合素抑制剂, 靶向趋化因子或整合素, 如莫加利珠单抗(人源化定向CCR4 McAb)用于治疗免疫介导的疾病；复发/难治性成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤，蕈样霉菌病和Sézary综合征。CCR4在2型辅助性T淋巴细胞(Th2)及调节性T淋巴细胞(Treg)表达，减少CCR4表达的细胞数目会引起抗病毒免疫失衡。

(7)蛋白酶抑制剂(硼替佐米)。对恶性浆细胞增生起重要作用, 用于联合治疗多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤, 干扰对HBV免疫控制起重要作用的健康B淋巴细胞和浆细胞的功能。

(8)抗肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)。免疫检查点疗法通过共抑制或共刺激信号等一系列途径调节T淋巴细胞活性来杀伤肿瘤细胞(详见下文)。尽管有设想阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)路径不仅能恢复抗肿瘤免疫也能恢复抗病毒T淋巴细胞的功能，从而有助于抑制HBV，但目前没有一致性的ICI治疗促进CHB患者HBV清除或降低HBV DNA负荷的结果，相反，一部分未接受口服抗HBV药物的CHB患者在使用ICI后发生HBV再激活[8-13]，各种类型ICI均有发现，相关报道的阳性发生率分别0.04%～0.9%[8]、5.3%[9]、16.7%[10]、9%[11]，也有观察到使用德瓦鲁单抗(PD-L1单抗)发生暴发性HBV再激活死亡病例[13]。ICI治疗可能破坏慢性HBV感染的平衡状态引起HBV再激活，因此对HBV相关HCC或慢性HBV感染者使用ICI治疗时应监测并及时防治HBV再激活。

1.4 HBsAg阳性患者发生再激活的风险药物及风险级别 暴露于HBV的感染者，无论是否为慢性HBV感染的状态(即HBsAg阳性，血清HBV DNA阴性或阳性)，终身都有HBV再激活的风险。根据引起再激活的发生情况又可将风险药物分为4级[5-6]，1级：发生率非常高(>20%), 如利妥昔单抗、奥法木单抗、造血干细胞移植；2级：发生率高(10%～20%), 如阿霉素、表阿霉素、大剂量强的松(>20 mg，>4周)、抗-CD52 (阿伦单抗)；3级：发生率中等(1%～10%), 如英夫利昔单抗、依那西普单抗、阿达木单抗、优特克/乌司奴单抗、那他珠单抗、维多珠单抗、伊马替尼、联合细胞毒化疗(无皮质激素方案)、实体器官移植受者的抗排异治疗、中等剂量强的松治疗 (>20 mg,<4周)；4级：发生率低(<1%)，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤，以及小剂量强的松治疗 (<20 mg, <1周)。使用有HBV再激活风险药物治疗的患者应评估HBV感染的状态并采取防治、监测措施。

1.5 HBV再激活的风险因素 (1)人自身机体因素如男性、年轻患者、在使用免疫抑制剂前就有ALT异常、恶性肿瘤的类型；(2)病毒因素如高HBV病毒负荷、HBsAg阳性、HBeAg阳性、前C区变异(HBeAg阴性DNA复制)、C基因启动子变异以及低水平抗-HBs滴度；(3)治疗相关因素如免疫抑制治疗的强度和时间、基于利妥昔单抗(美罗华)的方案、高剂量激素的使用、造血干细胞移植。

1.6 HBV再激活的防治 有过HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染者及HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，在接受免疫抑制剂(如B淋巴细胞耗竭治疗药物利妥昔单抗、皮质激素)、生物制剂(如TNFα抑制剂英夫利西单抗)、化学治疗(蒽环类衍生物阿霉素、表阿霉素)等治疗前，需完善HBV感染的基线状态、评估化学治疗/免疫抑制治疗下HBV再激活的风险。在接受免疫抑制治疗前2～4周开始抗病毒治疗，并接受强效核苷类抗病毒药物、核苷类似物(推荐恩替卡韦或替诺福韦为一线药物)的治疗或预防。治疗应持续至化学治疗/免疫抑制治疗停止后持续至少 6个月 (利妥昔单抗治疗下应持续至治疗结束至少12个月) 。HBV再激活可发生在利妥昔单抗末次给药后1～2年，因此应考虑持续2年的抗病毒治疗[5-6]。

2 ICI诱导的肝毒性

2.1 ICI及免疫脱靶效应 免疫检查点蛋白(ICP)是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列蛋白分子(受体)，如过度表达或功能过强则会导致免疫功能受到抑制，机体的免疫力低下，易患肿瘤等疾病；反之，如果ICP分子的免疫抑制功能过低，机体的免疫功能也会异常。肿瘤细胞会表达一些物质来激活ICP，使抗原不能被呈递至T淋巴细胞，阻断了肿瘤免疫环中的呈递抗原过程，从而抑制T淋巴细胞的免疫功能，使肿瘤细胞能逃脱免疫监视而存活下来。常用的ICP分子有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1等。CTLA-4与B7结合，PD-L1与PD-1的结合导致T淋巴细胞失活，这也是维持肝脏免疫耐受的重要机制。ICI通过阻断CTLA-4、PD-1及PD-L1或其他控制淋巴细胞抗肿瘤活性的分子而促进T淋巴细胞介导的肿瘤细胞监视和杀伤，导致抗肿瘤效应，但约8%的患者因失去免疫耐受发生免疫介导的肝毒性，称“免疫脱靶效应”。由于这些分子也在对自身抗原有特异性的T淋巴细胞群体表达，因此定向这些分子的单抗可通过直接作用于自身反应性T杀伤细胞或作用于正常时抑制自身免疫反应性细胞的Treg而引起免疫性肝损伤[14-15]。

2.2 ICI的分类 (1)阻断CTLA4：如伊匹木单抗, 用于黑色素瘤，微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)结直肠癌等。(2)阻断PD-1：如①帕博利珠单抗(K药), 用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，头或颈鳞状细胞癌，HCC，MSI-H或dMMR结直肠癌，胃癌等；②纳武单抗(O药), 用于黑色素瘤，小细胞与非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肾细胞癌，经典的何杰金氏淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌，泌尿道上皮癌，MSI-H或dMMR结直肠癌，HCC等。③西米普利单抗，用于皮肤鳞状细胞癌。④阿替利珠单抗(T药)，用于非小细胞肺癌，泌尿道上皮癌。⑤Avelumab，阿维单抗，用于默克尔细胞癌，泌尿道上皮癌。(3)阻断PD-L1：如德瓦鲁单抗, 用于非小细胞肺癌，泌尿道上皮癌。

2.3 ICI诱导的肝毒性与自身免疫性肝炎(AIH)的鉴别 AIH患者以女性为主，抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)阳性，肝脏病理特点为肝小叶炎症、浆细胞增多，CD20+及CD4+细胞浸润，在ICI撤药后仍然复发。ICI诱导的肝毒性患者虽然可有50%出现ANA阳性，但滴度低(<1∶80)；很少患者ASMA呈阳性，并且没有F-肌动蛋白活性，肝脏病理可有小叶炎症，但无浆细胞增多和CD20+及CD4+细胞浸润。在ICI撤药后也不易复发[14-15]。

2.4 ICI诱导的肝毒性及处理 ICI引起的肝毒性及其他免疫介导的副作用已在临床试验和使用中证实[16-17]，严重程度可从无症状的轻度到危及生命的急性肝衰竭。在ICI治疗患者治疗期间和治疗后定期检查肝毒性以及其他器官的损伤，及时发现和治疗是防止严重不良预后的关键，阻断CTLA-4(伊匹木单抗)比PD-1及PD-L1引起肝毒性的发生率高。肝活检可对建立ICI引起的免疫介导的肝炎(ICI-IMH)诊断有帮助，并有益于识别那些较不严重的炎症，以避免皮质激素治疗而采用密切监测肝脏相关酶和暂时停用ICI来处理。皮质激素可根据患者肝毒性程度使用，并根据严重程度口服或静脉用药。额外或替代治疗药物数据有限(如布地奈德、他克莫司、麦考酚酯、硫唑嘌呤)可能在皮质激素无效难治的患者使用。多组指南同意对4级损伤永久停用ICI，尽管在严重程度小于3级的患者重新开始ICI的越来越多[18-19]。

ICI诱导的肝毒性按严重程度分级(国家癌症研究所 NCI CTCAE，4.03版)分为4级，1(轻)：AST及ALT≤3×ULN，ALP及GGT(×ULN)≤2.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN； 2(中)：AST及ALT>3～5×ULN，ALP及GGT>2.5～5×ULN，总胆红素>1.5～3×ULN；3(重)：AST、ALT、ALP及GGT>5～10×ULN，总胆红素>3～10×ULN；4(危及生命)：AST、ALT、ALP及GGT>20×ULN，总胆红素>10×ULN。推荐对于分级≥2的患者停止ICI(直到恢复到I级或基线才考虑重新开始使用)并监测肝功能的改变：每3天复查肝功能/凝血酶原时间、国际标准化比值/白蛋白；同时审核所有潜在肝毒性药物；排除其他病毒或自身免疫性肝损伤病因。分级≥3的患者考虑停用ICI并皮质激素治疗。3级者激素推荐口服泼尼松龙，每天0.5～1 mg/kg；4级者考虑静脉使用大剂量激素甲强龙，每天1～2 mg/kg治疗并永久停用ICI[19]。

3 加重肥胖与NAFLD的药物

一些药物对肥胖和NAFLD构成特定风险，如可加重原有脂肪肝或NASH，甚至可促进原有脂肪肝向NASH，纤维化或肝硬化转变，如雄激素类固醇、苯溴马隆、皮质激素、伊利替康、氨甲喋呤、他莫昔芬[20]。

3.1 肥胖和NAFLD背景下毒性更强的药物机制 肥胖和NAFLD时肝脏细胞色素P450 2E1(CYP2E1)活性增加，使一些药物产生较多毒性反应代谢物，诱发较严重的药物性肝损伤。如使对乙酰氨基酚和氟烷代谢为高反应性代谢物N-乙酰对位苯醌亚胺及三氟乙酰氯的生物转化增加。这些毒性反应性代谢物的产生增加会耗竭肝脏贮存的抗氧化物质谷胱甘肽(GSH)，并与重要细胞靶物质的共价结合，特别是在线粒体水平，导致严重的线粒体失功能和氧化应激，促进更严重的急性肝损伤的发生。

一些药物可通过不同机制增加肝脏甘油三脂积聚(导致脂肪肝加重)，包括线粒体脂肪酸氧化的破环，促进脂质的重新合成和/或减少极低密度脂蛋白分泌。一些药物也可通过促进氧化应激，如破坏线粒体呼吸链活性产生氧自由基，加重NASH或促进从脂肪肝到NASH的转化[20]。

3.2 他莫昔芬加重NAFLD的机制 他莫昔芬为合成的抗雌激素药物，是雌激素受体阳性乳腺癌术后辅助治疗的“基石”。其结构类似雌激素，能与雌二醇竞争雌激素受体，与雌激素受体形成稳定的复合物，并转运入核内，阻止染色体基因开放，从而使癌细胞的生长和发育受到抑制。用于乳腺癌术后辅助治疗(用于雌激素受体阳性者，特别是绝经后年龄60岁以上的患者疗效较好)、晚期乳腺癌或治疗后复发者、子宫内膜癌。他莫昔芬加重脂肪肝的机制包括：(1)雌激素拮抗：抑制脂肪酸β氧化过程中的酶表达，与靶蛋白结合竞争性抑制线粒体脂肪酸β氧化；(2)促进脂肪酸合成：上调固醇调节原件结合蛋白-1c(SREBP-1c)表达，后者是脂肪酸合成的决定性因素，能促进多种脂肪酸合成相关基因的表达；(3)影响脂肪酸代谢酶的表达及活性：下调脂肪酸合酶的表达和活性，引起丙二酰辅酶A的聚集，抑制脂肪酸与肉碱棕榈酰转移酶1的结合，抑制脂肪酸β氧化；(4)影响脂质代谢相关核受体表达等[21]。

3.3 他莫昔芬加重NAFLD的治疗对策 他莫昔芬治疗的患者，应监测血清转氨酶水平，如ALT持续上升，应评估继续治疗的风险和收益，排除任何其他引起肝损伤的病因 (如病毒性肝炎、酒精、药物诱导的肝损伤、血栓形成、肝转移)，评估肝损伤程度和纤维化发生情况(如通过血小板计数和肝纤维化无创检测方法、肝脏图像、肝活检病理)。若不停用他莫昔芬，营养建议：减轻体质量，禁酒，监测血清转氨酶水平；或停用他莫昔芬，换为芳香化酶抑制剂，包括：(1)阿那曲唑(瑞宁得)，高选择性第三代非甾类芳香化酶抑制剂。(2)来曲唑，非甾体选择性第三代芳香酶抑制剂，用于雌激素受体阳性或未知的不确定癌症是否对雌激素有反应的绝经后妇女的乳腺癌。(3)依西美坦，不可逆性甾体芳香酶灭活剂。芳香化酶是体内雌激素合成的重要酶，抑制后可减少雌激素合成，用于他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者，加重脂肪肝的风险远较他莫昔芬低[22]。

4 总结

IDLT临床上多见并给患者共存疾病的治疗带来重要影响，如导致正在进行的化疗、免疫和靶向治疗暂停或终止。了解IDLT发生机制可对其发生进行预防或治疗。临床上应予以重视和建立应对策略。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。