支气管扩张病因相关疾病的研究进展

杨妹 霍建民

支气管扩张症是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症。非囊性支气管扩张病因包括特发性、感染后、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、免疫缺陷、炎症肠病、类风湿关节炎、胃食管反流等，研究表示明确病因有可能导致13%的患者接受特殊护理[1]。目前国内外对支气管扩张不同病因的诊疗及预后研究较少，现就支气管扩张不同病因的诊疗及预后研究进展进行归纳，以期可以从病因的角度为支气管的分层管理及治疗提供依据。有助于及时的识别支气管扩张患者，从而更好的对支气管扩张患者进行管理，改善患者预后及生活质量。

流行病学史

支气管扩张症的患病率在各国存在较大差异，英国目前约有212,000人患有支气管扩张，国内调查显示，在大于40岁的人群中，支气管扩张为1.2%，并且随着年龄的增长呈上升趋势[2]。支气管扩张症对社会的经济负担是巨大的，住院费用是这些费用背后的主要推动力，尤其是对于那些病情加重的患者。研究表明，支气管扩张的的不同病因与疾病的严重程度有关，其中支气管扩张的病因被确定为60%，包括感染后(20%)，慢性阻塞性肺疾病(15%)，结缔组织疾病(10%)，免疫缺陷相关( 5.8%)等，在13%的病例中发现了导致患者治疗改变的病因[1]。

临床表现及发病机制

支气管扩张症最早在1819年由Laennec首先描述，主要指急、慢性呼吸道感染和支气管阻塞后，反复发生支气管化脓性炎症。表现为持续或反复的咳嗽、咳痰或咳脓痰，支气管扩张症共同的病理终点定义即由各种原因引起的不可逆的支气管扩张。其发病机制尚不清楚，最广为人知的是Cole[3]所描述的“恶性循环假说”。他提出，这是一种由持续细菌感染的恶性循环驱动的疾病，导致炎症环境的失调，并伴随着组织损伤和肺功能受损。

病因相关疾病

一、支气管扩张与慢性阻塞性肺疾病(COPD)

慢性阻塞性肺疾病的患者存在下呼吸道感染时，宿主的防御机制受到破坏，持续的气道炎症使肺组织失去正常组织和功能，最终诱发支气管扩张。支气管扩张或慢阻肺患者与呼吸有关的支出较高，其中支扩合并慢阻肺患者的比例尤其高[4]。研究发现，英国COPD人群中有30%的呼吸道壁异常可归为支气管扩张症，而澳大利亚也有约32%的COPD患者同时存在支气管扩张[5]。与单独的COPD患者相比，支扩合并COPD患者的体重指数更低，咳嗽，频繁入院和肺功能的降低更为严重，急性呼吸事件风险更高[6]。符合支气管扩张定义的气道壁增厚和扩张的患病率随肺功能检查严重程度的增加而增加，且持续性气流阻塞可能是支气管扩张疾病严重程度的最佳标志之一。

在对西班牙的1790例支气管扩张患者的研究发现，在3.36年的随访期间，COPD合并支气管扩张死亡总数占13.8%。与其他病因相比，死亡率最高，将支气管扩张作为COPD的主要诊断，其死亡风险增加了1.77倍[7]。病因亚分析也显示，在所有NCFB患者中，伴有COPD的支气管扩张患者结局最差，在中位随访期5.18年中，有55%的COPD相关性NCFB死亡[8]。其感染的主要病原体是铜绿假单胞菌，也是未来病情加重的独立预测因素，有趣的是并存的COPD本身也是支气管扩张疾病加重的独立预测因素[9]。

临床提示，如果支扩同时存在慢阻肺，支扩的存在不影响这些疾病的规范化治疗方案制定。然而，可用于COPD的治疗未必在支气管扩张中广泛有效，反之亦然。例如吸入皮质类固醇被广泛用于COPD，但不建议支气管扩张患者广泛使用，不过最近一项对201名COPD患者的长期观察研究表明，循环嗜酸性粒细胞少于100/ul合并慢性支气管感染的存在增加了ICS治疗的COPD患者的肺炎风险。这些数据支持在COPD患者治疗中评估气道细菌学和气道炎症[10]。相关抗生素的应用亦未有明确规定，对于支扩患者每年急性加重≥3次的，我国推荐接受长期(≥3 个月)口服小剂量大环内酯类抗菌药物治疗[11]。但在稳定的COPD中并未常规使用。不过近来有数据表明，长期使用阿奇霉素可减少严重COPD患者的急性发作，并且受益处持续超过一年[12]。不过在急性加重期，将其推算到与COPD相关的支气管扩张可能会增加抗生素的使用，临床推荐采用PCT和CPR指导的抗生素治疗AECOPD而不会造成伤害[13-14]。支气管扩张合并COPD患者预后差，提示这些特定群体应提前关注，并且支扩的存在不影响COPD的规范化治疗，患者可根据个体情况及实验室指标，指导皮质醇及抗生素的使用，流感和肺炎球菌疫苗的接种对减少支扩急性加重风险和预防肺炎也有一定的帮助。

二、支气管扩张与肺结核

肺结核后支扩是下呼吸道结核病菌引起的直接损伤和宿主免疫相互作用的结果，从而导致结构和功能受损。支气管扩张的最常见病因是感染后，结核病仍然是发展中国家支气管扩张的最常见原因之一。2020年的全球结核病报告指出了结核病护理和预防进展非常缓慢，在全球范围内，估计有1000万人患有结核病。在中国，从1990年到2017年，结核病事件和死亡的年平均下降率分别为2.61%和5.18%[15]。结核病后支气管扩张部位与结核的原始部位相匹配，这有助于对结核病后支扩的诊断。391名活动性肺结核患者在确诊时接受了CT扫描，结果发现100名(25%)在CT上表现为支气管扩张[16]。研究发现，在成功治疗肺结核疾病的一次发作后，仍然有1/3的患者出现肺活量异常，超过40%的患者患有支气管扩张，几乎10%的患者患有肺叶破坏[17]，肺结核后肺损伤是公认的肺结核后果。

对于支扩患者严重性的评估，随访数据表明，FACED和BSI两种评分系统能够预测结核病后患者的48(43～54)月死亡率，但他们没有很好地预测再入院(FACED和BSI=0.56)或恶化(FACED和BSI = 0.52)[18]。不过，在预测即将到来的病情加重和住院治疗方面，BSI和FACED的修改版本优于FACED[19]。该类患者的特点是年龄较大，严重程度评分较高，更可能出现需要住院治疗的严重加重病。结核后遗留的支气管损伤的花费要高于结核治疗本身的费用。对于结核引起的支扩，结核后感染和复发可为相同的临床特征，建议在结核病治疗后行胸部影像学检查，不仅要筛查活动性肺结核，更应考虑对呼吸道症状加重的处理。同时也要意识到NTM-曲霉共感染的可能，及时对血清曲霉特异性IgG进行检测，而基因测序的出现为诊疗提供了新思路，建议患者接种季节性流感疫苗，当然肺康复、戒烟，预防性使用抗生素，亦有助于遏制病情加重，延缓肺功下降和改善生活质量。

三、支气管扩张与过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)

过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)是英国支气管扩张的常见原因，占1%至11%。曲霉菌感染可直接损害呼吸道，损伤肺组织及功能，而已存在的支气管扩张由于其特殊的结构也可能导致曲霉菌病，如此往复，形成恶性循环。对于有反复咳嗽、脓痰等怀疑支扩者，应常规测量所有患者的全血计数、血清总IgE和特异性IgE或对曲霉菌的皮肤点刺试验。其胸部HRCT结果多表现为以上、中叶为主的中央支气管扩张，研究发现如果在出现放射学特征之前就已经确定了ABPA的临床和免疫学特征，则开始治疗后很少会发生进行性肺损伤[20]，其治疗主要目的是控制症状，减轻炎症并防止进一步发展和对肺部的损害。目前主要方法是添加或不添加抗真菌药，用皮质类固醇进行免疫抑制[21]，已证实伊曲康唑可减轻症状和口服类固醇需求[22-23]。但在实际工作中其误诊率高，部分患者不符合诊断标准，通常发现时，即存在不可逆性肺损伤，往往预后差，故而对反复咳嗽、脓痰及肺部感染者，需经验性筛查ABPA，并需要进行认真的后续跟踪。

四、支气管扩张与免疫缺陷或异常相关疾病

1 支气管扩张与免疫缺陷：原发性免疫缺陷病(PID)的支气管扩张的生理病理仍不清楚，但患者具有更大的气道和全身炎症，其中支气管扩张是PID的最常见的非感染性呼吸系统并发症。研究发现，80%的可变免疫缺陷病患者具有放射学证据，支气管扩张症占61%[24]。据报道，如果接受免疫球蛋白替代，PID相关性支气管扩张的病程似乎与潜在的免疫疾病无关[25]。但是，该方法不能完全防止肺部受累，肺功能继续下降，这表明这种功能下降是继发于与气道扩张本身相关的局部支气管慢性炎症。由此可见，PID患者中支气管扩张很常见，早期发现并进行免疫球蛋白替代疗法虽然可以减少加重发作的频率并改善临床结局，但是不能完全防止肺部受累。

2 支气管扩张与炎症性肠病：炎性肠病(IBD)在多达1/3的患者中有确凿的肠外表现，目前的假说认为，由于肠道通透性增加，炎症和微生物从胃肠道“溢出”，导致全身炎症和免疫细胞错误归巢到肠外器官。回顾性分析显示，在12例IBD相关呼吸系统疾病的患者(未治疗)中，支气管扩张3例[26]。Farhad Peerani[27]等的研究显示炎症性肠病活动期临床肺功能明显受累。并且其全因死亡率显着高于普通人群，用于肺癌和呼吸系统疾病的标准死亡率在观察期内有所增加[28]。IBD的呼吸道疾病不能通过结肠切除术治愈,推测是由于肠和支气管树的共同胚胎起源，呼吸道黏膜活检也表明淋巴细胞炎症是常见的特征，并且口服或吸入皮质类固醇有可能对肺部有临床或生理改善[29]。综上，如果及时认识到炎症性肠病与支扩之间的联系并采取有效的吸入性糖皮质激素治疗措施不仅可以预防呼吸道疾病的进展，还可避免不必要地使用抗生素治疗。

3 支气管扩张与类风湿关节炎：类风湿关节炎(RA)经常有肺部受累，一种解释为支气管扩张的反复感染以及随后暴露于细菌抗原刺激下可能触发易感人群的自身免疫性类风湿病。另一种认为，治疗相关的免疫调节疗法可能增加呼吸道感染的频率和严重性，诱发支气管扩张。Huang S.[30]等的研究表明相关的肺部疾病中，支气管扩张占14.2%。丁薇[31]等发现合并类风湿关节炎的支扩病情更严重，抗CCP抗体浓度明显升高对该病的诊断及预后有一定的预测价值。研究发现常规免疫调节治疗的患者中，肺部不良事件的发生率最高。在其他传统的免疫调节疗法中，来氟米特和硫唑嘌呤对肺部的不利影响最大。用阿巴西普，利妥昔单抗，依那西普，环磷酰胺和拉喹莫德治疗的患者较少出现肺部不良反应[32]。综上可知合并RA的支气管扩张患者预后差，必须谨慎考虑使用免疫调节药物。同时需要进行严格的随访，以便在发生严重不良事件时可以停止用药。

五、支气管扩张与胃食管反流病(GORD)

胃食管反流病可能会引起气道刺激，肺部损伤和呼吸树重塑。在对支气管患者的研究中，通过食道监测证实了GORD的患病率增加40%[33]，并且在反流症状明显的患者中观察到支气管扩张的严重性增加。TAydin Teke[34]等发现，幽门螺旋杆菌可能与支气管扩张的发病机理无关，但与疾病的严重程度有关。当前GORD治疗中，质子泵抑制剂(PPI)和抗反流手术在缓解食道症状方面非常成功，最近的荟萃分析发现安慰剂和PPI在解决GORD相关的咳嗽和哮喘方面无显着差异[35]。不过Byungkyu[36]等人的研究发现PPI可改善支气管扩张高BMI患者的肺功能。近年来抗反流手术愈发成熟，研究表明，在所有接受抗反流手术的患者中，总体症状改善率为80%，已显示出改善与GERD相关的呼吸道症状的高功效[37]。故而，对于活动性支气管扩张的患者，应建议进行完整的GORD评估，尤其是当他们有明显的GORD症状时，这对患者可能具有重要的诊断和治疗意义。

小 结

支气管扩张反复感染和频繁恶化，严重损害了患者的生活质量，给社会带来了沉重的经济负担。人们普遍认为，随着儿童免疫接种，更好地使用抗生素以及结核病率的下降，支气管扩张的患病率将下降。与这些预测相反，有关支气管扩张患病率的现有数据一直显示出增加的趋势。现希望通过对支气管扩张的病因相关疾病的特点及最新研究进展进行归纳和总结，以期在相当多的病例中改变患者的治疗方式，并确定以前无法识别的疾病，减轻社会负担并提高患者生活质量。