吸烟相关性肺间质纤维化

杨甜柳 吴晓梅

随着我们对吸烟相关肺疾病认识的不断发展，除了肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿等外，吸烟相关性间质性肺疾病(smoking-related interstitial lung disease，SRILD)用于描述与吸烟相关的一组弥漫性非肿瘤性肺疾病也逐渐引起人们注意。美国胸科学会/欧洲呼吸学会制定的特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)国际多学科分类在2013年进行更新时，将呼吸 性细支气管炎伴间质性肺疾病/脱屑性间质性肺炎(respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease， RBILD/ desquamative interstitial pneumonia，DIP)归为 SRILD[1]。此外，SRILD 还包括与吸烟关系密切的肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(pulmonary Langerhans cell histocytosis，PLCH)和吸烟相关性肺间质纤维化(smoking-related interstitial fibrosis，SRIF)[2]。由于高分辨率计算机断层扫描(High resolution computed tomography，HRCT)胸部成像技术在临床运用上的普及，病理学对SRILD研究的深入，人们对吸烟相关肺疾病的关注度不断加深，同时也带来问题即：由于戒烟对临床结果影响尚不确切，所以其对病情影响还有待进一步研究。现就SRILD病因、病理、影像学改变及治疗进展的研究作一综述。

吸烟引起肺间质纤维化机制

烟草烟雾是一种有毒微粒，含有尼古丁等化学物质，具有活性氧化剂作用，到达气体交换区后可诱导炎症，具有基因毒性作用，诱导上皮细胞以及内皮细胞激活,引起炎性细胞因子和趋化因子的分泌，再次招募免疫细胞到肺间隔区域包括肺小气道、肺大气道和肺实质，导致转化生长因子(Transforming growth factor，TGF)-巨噬细胞和成纤维细胞的激活[3]。在香烟烟雾直接诱导的生长因子中，转化生长因子-beta1(TGF-β1)和血小板衍生物生长因子(Platelet derivative growth factor，PDGF)-a和-b尤为相关[4]。PDGF可诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖[6]，从而通过增加用于反应和产生基质蛋白的细胞数量来放大TGF-β1效应。TGF-β1是成纤维细胞和肌成纤维细胞产生基质(包括胶原蛋白、纤维连接蛋白和弹性蛋白)的关键，从而增加纤维的形成。吸烟引起的弥漫性肺疾病患者的肺活检免疫组化显示，TGF-β1和PDGF均上调，提示这些因素在组织重构和纤维化中发挥重要的作用[5-6]。

肺泡上皮干细胞可能在肺气肿和肺纤维化的发病机制中起着中心细胞作用。在肺细胞中，一组Ⅱ型肺泡上皮细胞(Alveolar epithelial cell 2，AEC2)履行新AEC2祖细胞的功能，同时也是新Ⅰ型肺泡上皮细胞的来源[7]。在此背景下，由于某些致病因素，如患者有端粒功能障碍或细胞衰老倾向，一些吸烟者增加了发展为肺气肿或间质性肺改变(或两者的结合)的易感性[8]。端粒酶是一种酶系统，执行的基本功能在于维持染色体末端端粒的基本功能，这是一种重要的细胞功能，端粒异常短的细胞易发生衰老和凋亡的表型，证明了这一功能。在小鼠端粒酶基因敲除实验中发现，端粒酶基因敲除后的小鼠对香烟烟雾引起的肺损伤和肺气肿的易感性增加[7]。有多达10%的非家族性纤维化间质性肺炎患者(多数为IPF)被证明有异常短的端粒长度，提示吸烟患者可能触发一个倾向肺泡上皮细胞衰老和异常肺细胞再生途径,导致其肺CT表现为肺气肿和肺纤维化，这有助于了解吸烟者的肺气肿和纤维化易感性增加原因。

在某些吸烟者中，香烟烟雾诱导肺上皮细胞衰老，对肺纤维化的发展也具有潜在的关键作用[4]。细胞衰老，一种由包括香烟烟雾在内的细胞应激源引起的复制停滞状态，导致衰老相关分泌表型的出现[5]。这些细胞分泌的介质(包括多种细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶和生长因子)与肺气肿和肺纤维化的发病机制都有关联[6]。同时由于吸烟者肺部诱导的衰老细胞能够驱动随后的炎症和组织重塑反应，所以炎性细胞聚集主要引起的是炎症与组织重塑改变而非组织损伤, 这也就解释了为什么皮质类固醇或其他免疫调节治疗通常缺乏治疗效果[9]。

大量证据也支持骨桥蛋白在吸烟引起的弥漫性肺疾病的发病机制中发挥关键作用。骨桥蛋白是一种具有细胞激酶性质的糖蛋白，PLCH和DIP肺活检标本进行免疫组化显示，浸润的巨噬细胞、CD1a+细胞和AEC2细胞的骨桥蛋白具有强烈免疫反应性[3]。从功能上讲，骨桥蛋白可能在抗原提呈细胞进入肺中起关键作用，骨桥蛋白与其他细胞因子(如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和TGF-β)共同刺激激朗格汉斯细胞(LC)的募集[9]。

由于尚不清楚为什么有些吸烟者会患上一种特定的疾病而不是另一种，不同的肺部反应暗示一定有额外的辅助因素(内源性/遗传或外源性)导致特定吸烟者的特定疾病表型的诱导[10]。同样,这些吸烟引起的弥漫性肺部疾病进展为肺重构和气道和/或实质纤维化的程度在不同个体之间差别很大,并不能简单地解释为长期处于烟草暴露环境,暗示我们需要进一步确定与吸烟相互作用的基因因素，以确定最终的疾病表型。

吸烟相关性肺间质纤维化病理表现

RB-ILD的组织病理学表现为是肺泡内积聚棕褐色色素巨噬细胞，伴有淋巴细胞黏膜下和支气管周围浸润和肺泡周围纤维化[11]。其分布呈斑片状，无明显纤维化。可以观察到轻微的细支气管周围纤维化，支气管周围间质斑片状的淋巴细胞和组织细胞浸润[12]。

DIP组织病理学表现为小气道和肺泡中有染色的巨噬细胞聚集，远端呈现弥漫性巨噬细胞，肺泡间隔增厚，由间质炎症引起，可出现轻度纤维化，但缺乏过度纤维化和蜂窝状改变[13]。

PLCH多是吸烟者，因此通常在该疾病的肺活检中观察到其他与烟草烟雾有关的变化。PLCH病理表现为朗格汉斯组织细胞结节性浸润，随着疾病进展，病变被致密的星状病灶所取代，常伴有透明质纤维化。通常在细支气管周围常合并牵引性肺气肿[12]。

SRIF病理表现为明显的肺泡间隔增宽，粗大的、绳索样的、玻璃样变的致密胶原沉积于肺泡间隔，可伴有数量不等的增生平滑肌束陷入，常分布于肺周边部胸膜下，也可位于肺实质中，具有小叶中心性分布的特点[14]。增宽的肺泡间隔内可能偶见灶状淋巴细胞，不会出现明显的或弥漫的炎细胞浸润，大多数胶原沉积的地方完全缺乏炎细胞。纤维化病变区域的肺泡腔内常见烟尘细胞。一般无蜂窝肺，纤维母细胞灶少[12]。

吸烟相关性肺间质纤维化CT表现

RB-ILD的HRCT扫描显示明显优于平片。典型的HRCT异常包括片状或弥漫性毛玻璃影，小叶中心结节和支气管壁增厚，伴或不伴小叶中心结节[15]。在一项以中心为基础的研究中，支气管壁增厚(中央和外周)是最常见的表现(90%)，其次是小叶中心结节(71%)和毛玻璃样影(25%)。RB-ILD下叶区域呈轻度网状，在呼气相 HRCT扫描中更明显的体现出低衰减区(称为“马赛克衰减”)是小气道疾病改变的主要特征[16]。其他变化包括空气滞留征和肺气肿，蜂窝或其他纤维化的改变少见[17]。

DIP的HRCT显示广泛的双侧GGOs，在外周和基底的分布多见[17]，但也可为不规则性分布，呈“马赛克”样。30%的病例中，在磨玻璃区可以观察到毫米大小的囊肿，形成原因可能是由于肺泡导管扩张(有时可逆)或小叶中心型肺气肿(不可逆)[16]。缺乏明显网状结节性混浊或蜂窝状影改变。小叶中心结节很少见，线状和网状改变可以在60%的患者肺CT中看到。只有10%～20%患者肺CT表现为蜂窝状改变，其趋势较为罕见[18]。

PLCH平片表现早期典型的双上肺结节性改变，HRCT扫描优于胸片平片。结节在PLCH早期更普遍，但随着时间的推移，囊肿增多，但是结节和囊性病变可以与正常肺实质共存[19]。这些结节随后空洞化并最终形成形状奇特的厚壁与薄壁囊肿，与其他以囊肿为特征的疾病相比，PLCH囊肿的特征性CT征象表现为囊肿形状不是常见的圆形[20]。在晚期，可能有广泛的纤维化和实质破坏[21]。因此，吸烟者肺部出现囊性和结节性病变主要涉及上和中肺区，强烈提示PLCH。

SRIF在HRCT上可表现为小叶中心性结节、网格影，伴或不伴磨玻璃密度影。可伴有肺泡腔的明显扩张，在CT上形成类似薄壁囊腔样表现，大小不一，其薄壁特征性表现是壁比蜂窝状的薄，但比肺气肿的厚，小叶结构相对保留完整[18]。如果分布在胸膜下，可能会与蜂窝肺产生混淆[22]。与普通肺气肿外围最小程度的纤维化相比，其纤维化更加明显[18]。

吸烟相关性间质性肺炎治疗的进展

对RB-ILD患者来说，戒烟是最重要的建议，通常是在没有临床和放射学额外干预的情况下实现的[23]。然而，戒烟对患者临床和生理的改善是延迟和不完全的[24]。Portnoy等人的一项长期随访研究显示，虽然75%的SRILD患者存活超过7年，但只有28%的患者临床症状和10.5%的患者生理症状得到改善[25]。对于肺部恶化或病情缺乏改善的患者，特别是临床表现是非典型的患者，应考虑外科肺活检明确诊断。只有少量病例报告显示硫唑嘌呤对治疗难治性病例有效[26]。尽管长期使用皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗可能会导致一些患者的临床和生理参数恶化，也应该进行性尝试性用药。

一般来说，DIP患者预后良好，特别是在病程早期实现戒烟[23]。在缺乏可靠数据的支持下，现有研究的结果表明，DIP患者10年生存率接近90%[13]。然而，DIP患者比RB-ILD患者更容易进展为呼吸衰竭[25]。DIP患者的CT成像长期随访显示出蜂窝和网状改变，戒烟可使约20%至50%的患者临床症状改善[25]。虽关于类固醇疗效的数据很少，但先前研究的数据表明，使用糖皮质激素治疗的患者中，60%的患者有临床症状改善，27%的患者在此治疗后病情恶化[26]。全身使用皮质类固醇已被证明是有益的，大环内酯类药物可能有益于持续性疾病患者[27]。虽然有复发的报道，但如果临床适用，进展性疾病可以考虑肺移植。

对于PLCH患者来说，戒烟可以稳定肺功能，并可能改善生理和影像学异常。对于难治性或进展性PLCH患者，根据儿科人群数据，克拉屈滨(cladiribine)和长春碱是已被提出有一些疗效证据的药物[28]。克拉屈滨是一种嘌呤类似物，可诱导淋巴细胞和单核细胞凋亡，从而发挥细胞抑制和免疫抑制作用[29]。PLCH患者的HRCT囊性变化不应再被视为末期或不可逆的改变。在临床上有病例显示使用克拉屈滨治疗后，其临床症状、功能和影像学方面都得到了改善。最意外的发现是有患者的厚壁囊肿的数量和大小都减少了。因此，在那些疾病进展且肺功能显著受损的患者中，克拉屈滨已被提议作为进展性、难治性结节性囊肿疾病的抢救疗法，然而，目前没有针对晚期囊性PLCH患者的治疗选择[30]。Grobost等人报道了关于一系列使用克拉屈滨治疗的进展性PLCH患者，其呼吸困难得以改善和FEV1升高[31]。晚期病人应考虑肺移植，即使有20%的复发率，PLCH患者在肺移植后的10年生存率也接近50%。总的来说，PLCH预后良好。如果患者在早期停止吸烟，肺部变化可能发生逆转[32]。然而，晚期75%有症状的患者出现肺动脉高压，应接受肺动脉高压筛查[33]。糖皮质激素是重度PLCH患者的一种选择治疗方式，如果病情继续恶化，可以使用免疫抑制剂。早期的病例报告描述了克拉屈滨治疗的效果积极。

对于SRIF患者来说，由于缺乏可靠数据的支持,戒烟似乎是对其主要治疗建议。但是就像对RB-ILD/ DIP重症患者治疗的原则上一样，皮质类固醇药物虽然没有研究能证明免疫抑制剂或抗纤维化药物对患者预后有明显影响，但是尝试性用药还是十分有价值的[34]。

综上所述， 吸烟会导致气道和肺实质的多种变化。除了导致肺气肿的肺泡壁的破坏外，烟草烟雾也是疾病众所周知的触发因素，会导致肺部不同程度的间质变化，受影响的患者群体会以不同的方式表现出来。随着我们对 SR-ILD 认识不断发展，吸烟目前被认为是由以RB-ILD、DIP、PLCH、SRIF 组成的疾病谱的主要致病因素，所有的SR-ILD患者都应建议戒烟，避免吸烟和戒烟对其预防和治疗十分关键，然而我们需要进一步认识这类疾病与吸烟相互作用的基因因素，以更好的预防疾病发生与治疗疾病。