高频振荡对致痫灶定位的研究进展

练欢，但炜，谢延风，石全红，詹彦，孙晓川

目前，越来越多的动物实验和临床研究结果证明，高频振荡在癫痫的诊疗中有意义，其中包括高频振荡可以反映癫痫发作的严重程度，可以协助检测癫痫的易感性，预测癫痫发作等；其中最重要的，是发现高频振荡区域的高切除率与患者术后的良好疗效有关，这从侧面说明高频振荡似乎和致痫灶有着密切的关联。本文进一步对高频振荡与致痫灶关系的研究证据进行综述如下。

1 HFOs的发现与定义

在过去三十年里，高频振荡(high frequency oscillations,HFOs)作为癫痫发生和发展的一个新的生物标志物，引起了人们的广泛关注。1992年，Fisher等首次在癫痫患者脑电图中记录到高达150 Hz的高频活动。随后，1999年，加州大学洛杉矶分校的Engel和Bragin等在实验性动物癫痫模型及颞叶癫痫患者海马及内嗅皮层中采集到高达500 Hz的快速振荡。2006年蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)在癫痫患者脑皮层电图中记录到高达500 Hz的高频振荡[1-2]。而多伦多的Otsubo等在痉挛儿童的脑皮层电图发现60～150 Hz的脑电信号。除了上述有创性方式外，无创性的头皮脑电对高频振荡的研究首先由冈山大学的Kobayashi等报道，他们在癫痫持续状态儿童的头皮脑电图中发现了高频活动。 随后，Gotman等在成人局灶性癫痫患者的头皮脑电图上也发现高频活动[3]。无创性脑磁图(magnetoencephalography，MEG)中也能检测到高频振荡。

高频振荡在国际上目前还没有统一的定义。比较公认的定义为，在脑电图滤波(80～500 Hz)之后，出现至少4个明显高于基线的连续振荡[4-5]；其中80～250 Hz称为涟波(ripple，R)，250～500 Hz称为快速涟波(fast ripple，FR)。但目前也有向更广频率范围的脑电活动进行的研究，如65～100 Hz的High gamma频带[6]，频率大于1 000 Hz的极高频振荡波(very high frequency oscillations，VHFOs)， 以及1 000～2 000 Hz的超快涟波等(ultrafast ripples，UFRs)[7-8]。

2 HFOs的采集和分析

高频振荡主要是通过各种颅内电极进行采集，如微电极、普通电极、硬膜下栅状电极、深部电极等，部分研究者通过头皮电极和脑磁图也采集到高频活动。在脑电图机的选择上，应选用采样率高的脑电记录系统，采样率至少应在拟分析的频段上限的3倍以上。如需分析涟波(80～250 Hz)，脑电图机的采样率应在1 000 Hz以上，分析快速涟波(250～500 Hz)则应大于2 000 Hz。

分析高频振荡需要对采集的脑电信号进行高通和低通滤波。有限冲激响应滤波器是HFOs分析中最常用的滤波器，其主要优点是没有相位失真，稳定且设计相对简单。HFOs分析方法主要包括视觉分析及自动分析。目前认为视觉分析仍是HFOs评估的金标准，其优点是能较好地排除伪迹，缺点是费时费力，且视觉分析评估者之间的一致性较低。而自动分析具有快速、高效等优点，可能是未来发展的方向。虽然2015年一项关于高频振荡与癫痫手术预后关系的Meta分析显示，自动分析和视觉分析的结果在癫痫外科手术预后方面并无明显差异[9]。但是Weiss等[10]在术中皮层脑电图记录中发现，自动检测HFOs中的FR假阳性率可高达43%。杨小枫等对高频振荡自动检测方法的多项研究报道进行归纳和总结，认为各实验室的检测结果很难完全一致，其原因在于:(1) 关于高频振荡的定义未达成共识, 各实验室判定标准并不一致;(2) 检测的实验数据均来自不同的研究中心, 脑电记录技术、设备及患者的癫痫种类不同, 都可造成较大的偏差[11]。此外，高频振荡的自动分析受技术伪迹及滤波的影响较大，Thomschewski等建议制定严格的HFO检测指南和标准，使各实验室的标准达到一致。对脑电数据的预处理及检测结果的后处理均可降低高频振荡的假阳性率[12]。另一方面，Klimes等发现非眼球快速运动(non rapid eye movement,NREM)睡眠阶段N2和N3期对定位致痫灶的价值较高，与长期监测长达12.7 d所得出的定位结果无显著差异[13]。故分析高频振荡时似乎可以选择NREM睡眠期的脑电信号，且睡眠期干扰因素也更少。近年来，人工智能及大数据分析的出现为脑电的自动分析提供了额外的工具，如深度学习神经网络等可能显著加快脑电数据的分析速度[14]。

3 HFOs与定位致痫灶的关系

3.1 关于“致痫灶”的概念 对于致痫灶(epileptogenic zone，EZ)目前仍没有统一的概念。20世纪50年代，加拿大蒙特利尔的Penfield首次应用皮层脑电图(electrocorticography, ECoG)指导癫痫手术的切除部位及范围，认为致痫灶是病灶及其周围棘波。1993年，Rosenow[15]将致痫灶总结为产生癫痫发作所必需的脑区，只有切除该脑区才能去除癫痫发作。这是一个纯理论的概念，只有切除后无癫痫发作，才认为致痫灶包含其中。他将致痫灶总结为5个相关的脑区:激惹区(irritative zone，IZ)、发作起始区(seizure onset zone，SOZ)、症状产生区、致痫性病损区、功能缺失区。而法国学派对于致痫灶的概念起始于20世纪60年代，Talairach和Bancaud创立立体脑电图(stereo-electroencephalogram，SEEG)，并提出解剖-电-临床理念，认为致痫灶是癫痫发作时，痫性放电起始区和早期扩散区，并将此作为癫痫手术的切除范围[16]。2002年，Spencer等[17]提出致痫灶是一个网络概念，即大脑皮层及皮层下功能或解剖相互联系，任何一部分活动都会影响其他部分的活动。这一概念的提出也是得益于立体脑电图的发展及早期观察的结果，即癫痫样放电不仅仅局限在病灶的解剖边界，也可能发生远离病灶的结构上，甚至与最大发作间期棘尖波区域分离[18]。目前有关致痫灶的概念还在不断完善中，但脑电图检查在致痫灶的定位中至关重要，发作间期放电和发作期放电仍然是我们识别致痫灶的重要内容。

3.2 HFOs与发作间期放电 无论是无创的头皮脑电图还是有创的颅内脑电图，发作间期放电非常重要，因为它与发作期放电类似，提供了定位EZ的重要线索。异常的慢波活动、背景活动的异常改变以及脑电活动的抑制通常是病灶区域的标志物[19]。传统观点将棘尖波作为发作间期电生理标志，认为发作间期癫痫样放电(interictal epileptic discharges,IEDs)能够显示致痫灶。一项定量脑电图研究显示，56%的患者棘波密集区和癫痫发作区之间一致性较高[20]。但是Schwartz等认为发作间期棘尖波范围常常显示大于切除所需的区域。Qi等通过回顾性分析19例局灶性癫痫患者的SEEG发现FR比R及棘尖波更局限，认为FR更接近致痫灶本身[21]。最近一项前瞻性观察研究也发现发作间期FR似乎能准确定位致痫灶[22]。最近一项大数据研究显示，高频振荡的发生率存在显著的区域性差异，其中功能性皮质区域的发生率最高[23]。因此，将不同区域的高频振荡发生率进行标准化可能会使高频振荡定位致痫灶的能力尽快在个体水平上运用。一项多中心研究发现，31%的患者依据高频振荡没有正确识别出致痫灶，可能因为没有考虑到特定区域的生理HFO[24]。Wang等将R波分为两种类型：伴随IEDs同时发生的Ⅰ型R波和不伴随任何癫痫样放电的Ⅱ型R波，并发现与棘尖波伴行的R波更具病理意义。Roehri等也认为棘波与HFOs的组合形式在定位致痫灶上比单独考虑棘波或高频更好，棘波与HFOs在定位致痫灶上应该互为补充。还有研究提出高频振荡与慢波振荡相结合也对致痫灶具有定位价值[25]。因此，Gotman等认为发作间期放电中具有定位价值的标志物除了棘尖波、慢波振荡，还有高频振荡[26]。

3.3 HFOs与发作期放电 自从60年代起，Talairach和Bancaud通过SEEG提出了解剖-电-临床的理念以来，认为癫痫发作时电起源的部位(SOZ)与EZ关系更为密切。梅奥诊所Wetjen等分析经长时间脑电图监测发作并最终接受手术治疗的癫痫患者的资料发现，28例患者癫痫发作前脑电图中15例发生低幅快活动。后来，Ferrari-Marinho等[27]通过SEEG对癫痫发作前的脑电起源形式进行了更详细分析，将其总结为7种发作模式:低压快速活动(43%)，低频高振幅周期性尖波(21%)，≤13 Hz尖波活动(15%)，尖慢波活动(9%)，高幅多棘波爆发(6%)，爆炸抑制(4%)，δ刷(4%)。癫痫发作依据以上几种不同的放电模式为特征，其中局部低幅快活动与术后结局最为相关，也最为常见。但回顾性研究中发现这些电活动定位SOZ，术后癫痫控制率不足70%。一项针对儿童癫痫的研究中发现，9例癫痫患儿共79次癫痫发作，其中78次在癫痫发作期间发现发作期HFOs。2012年，Fujiwara等[28]回顾性分析经颅内脑电图评估后接受手术治疗的44例患者资料，93%(41/44)的患者在习惯性癫痫发作期间伴随发作期HFOs，在临床癫痫发作之前可在SOZ中检测到HFOs。Scott等[29]通过对癫痫发作间期、发作前及发作后的HFOs分析中发现，各时期SOZ内平均HFOs发生率均显著高于非SOZ。Han等运用HFOs对疑似双颞叶癫痫的致痫灶进行定侧时发现，癫痫发作前和发作期HFOs主要在局部脑区启动和传播，然后传播到邻近的脑区[30]。对发作期放电的分析，癫痫发作脑电图模式仍然是识别癫痫发作区的金标准[26]，但高频振荡的分析也似乎能对致痫灶的定位提供信息。

3.4 HFOs与癫痫手术预后 2015年一项关于高频振荡产生区域的切除和癫痫手术后疗效之间关系的Meta分析发现，经手术干预后达到无癫痫状态的患者，HFOs有更高的切除率[9]。Van’t等[31]回顾性分析了54例患者行病灶切除术后的ECoG，发现12例患者残余较多FRs，而其中9例患者术后癫痫控制不佳。术后残余FRs对术后癫痫预后不佳的阳性预测值为75%，阴性预测值为64.3%。Qi等[21]也提出FR对致痫灶的识别似乎比R更特异，89.5% 的患者在切除产生HFO的脑区后，术后癫痫控制效果较好，而预后较差的患者中常常存在未完全切除HFO的脑区。2018年一项关于高频振荡切除与癫痫手术后疗效的前瞻性多中心研究发现，结果与预期相同。在总体水平上，手术后达到Engel Ⅰ的患者组HFOs或HFOs通道的切除高于Engel Ⅱ-Ⅳ的患者组，对于单个患者来说其准确性约为67%[5]。一项大样本无创性前瞻性研究发现HFOs的分析可以显著改善术前评估和术后结果预测，当HFOs与切除区域在空间上一致时，患者获得良好手术预后的概率为82.4%。而HFOs与致痫灶或切除区域不一致时，患者获得良好结果的概率仅为14.3%，多倾向于不良结果[32]。最近一项前瞻性观察研究对19例癫痫患儿进行术中皮层脑电图监测发现，发作间期HFOs的完全切除与术后较长的无癫痫发作时间相关[22]。目前普遍认为HFOs中FR更具病理性，对识别致痫灶较R更具有特异性。

4 高频振荡的困惑与展望

随着致痫灶网络概念的提出及电极植入技术的飞速进步，脑电图越来越成为癫痫手术前识别致痫灶和制定切除区域的重要工具。发作间期及发作期脑电图中不应仅仅关注棘尖波，高频振荡也可提供更多关于致痫灶或致痫网络的信息。但是目前高频振荡还不是临床癫痫诊疗的一种常规方法，因此，为了使高频振荡在癫痫临床诊疗中成为新的电生理标识，还需要做出多方努力：(1)统一高频振荡的定义和采集标准；(2)建立国际统一、可重复性强的自动检测分析工具等；(3)准确区分生理性与病理性高频振荡；(4)设计前瞻性、多中心研究获得高频振荡指导手术切除致痫灶的Ⅰ级证据，将更有力地支持高频振荡在致痫灶的定位及手术预后评估中的应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。