乙酰胆碱受体抗体阳性重症肌无力新型治疗药物的应用研究进展

伏瑞红，石正洪

兰州大学第二医院神经内科，兰州730000

重症肌无力（MG）是一种由抗体介导的、神经肌肉接头（NMJ）突触后膜传递障碍的自身免疫性疾病，根据抗体类型不同可分为乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性MG（AChR-MG）、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性MG（MuSK-MG）等，其中AChRMG约占所有MG的80%。目前，MG的一线治疗仍以传统治疗为主，包括症状治疗和免疫治疗。但传统治疗中非特异性药物的耐药性及不良反应仍然是目前亟待解决的难题，约有三分之一的MG患者遭受严重的药物不良反应及病情恶化、复发。因此，在传统治疗的基础上，开发更具体、更有效的新型治疗药物十分重要。现就近年来AChR-MG的新型治疗药物作一综述，以期对MG的治疗和药物研发提供理论依据。

1 症状缓解、肌肉收缩促进剂的应用

症状治疗主要针对症状轻微且病程短的AChRMG患者，是MG的传统治疗手段［1］。吡啶斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂（AChEI），也是症状治疗中最常用的药物，其机制是通过与胆碱酯酶（AChE）结合来抑制AChE的活性，使NMJ间隙乙酰胆碱（ACh）浓度升高，从而兴奋AChR以改善肌无力的症状。绝大多数AChR-MG患者对吡啶斯的明治疗有效，但该药对阻止患者病情发展和降低病死率无显著作用，且高剂量的AChEI能够通过影响烟碱型AChR和毒蕈碱型AChR诱发胆碱能不良反应（如心率减慢、唾液分泌增加及腹泻等）。因此对于治疗效果不理想的患者，还需联合其他疗法。GT Biopharma公司近期开发了一种新的MG的联合治疗方法DAS-001，即联合使用吡啶斯的明与恩丹西酮。恩丹西酮是5羟色胺3（5-HT3）血清素受体的抑制剂，可抵消肠内AChEI的胆碱能不良反应。DAS-001治疗MG患者的Ⅰ期研究显示，DAS-001可减少胃肠道不良事件发生。MG患者DAS-001疗效的Ⅱ期临床研究（NCT04226170）正在进行中。

骨骼肌氯化物通道1（CLC-1）是治疗MG的一个重要靶点，CLC-1在生理条件下能稳定静息膜电位并抑制肌纤维的兴奋性。神经肌肉抑制剂相关体外研究表明，在神经肌肉传递受损的药理学模型中，抑制CLC-1可以改善神经肌肉功能［2］。目前，关于CLC-1阻滞剂NMD670治疗MG的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已经启动，其或有作为AChR-MG新治疗药物的潜力。

2 特异性免疫吸附剂的应用

研究显示，尽早使用免疫抑制剂可改善MG患者的预后，如降低眼肌型MG向全身型MG（GMG）的转化率、减少复发率及提高患者的生活质量［3］。由于传统免疫抑制剂作用于AChR-MG的多个致病环节，因此易对患者的多个系统造成损伤。血浆置换是MG急性加重患者快速缓解严重肌无力的传统方法，其可降低AChR-MG患者血浆中AChR抗体水平，但其他免疫球蛋白也同时被清除。最近，TZARTOS等［4］开发出了几种人类肌肉AChR亚单位胞外域（ECD）结构，包括α1、β1、δ和ɛ亚单位，研究者将这些重组AChR-ECD固定在琼脂糖珠上并包装在柱中形成琼脂糖柱，对AChR抗体进行免疫吸附。这些特异性免疫吸附剂在理论上仅能够吸附致病的AChR抗体，从而可以减少免疫治疗中的不良反应。体外试验显示，琼脂糖柱对AChR抗体具有很高的亲和力并且有良好的再循环性能［5］。在实验性自身免疫性MG大鼠模型中使用重组人AChR-ECD，发现AChR抗体减少69%，同时肌肉AChR水平增加，肌肉力量提高［6］。以上结果为AChR-ECD作为抗原特异性免疫吸附剂治疗AChR-MG提供了理论依据。

3 靶向治疗生物制剂的应用

MG的靶向治疗机制为调节免疫反应中T淋巴细胞、B淋巴细胞的数量和功能，减少致病性抗体的产生，抑制补体激活等。近年来，随着对MG发病机制研究的深入，针对致病靶点的生物制剂不断出现，其中绝大部分是针对AChR-MG的靶向药物。这类生物制剂能够精准、持续、有效地改善AChR-MG的临床症状，且具有相对良好的耐受性及安全性。

3.1 靶向补体C5生物制剂靶向补体C5的生物制剂主要机制为抑制补体C5裂解，阻止膜攻击复合物形成，以维持突触后膜的结构及功能。

依库珠单抗（Eculizumab）是靶向补体C5的人源化IgG2/4κ单克隆抗体，可特异性结合补体C5，从而抑制补体C5分裂为促炎因子C5a和C5b，最终抑制C5b-9/MAC的形成，减少因补体C5激活导致的AChR损害［7］。一项评估Eculizumab治疗难治性AChR-GMG患者安全性及有效性的Ⅱ期交叉随机对照试验显示，在第一个治疗期结束后，86%的治疗组患者达到了主要终点［定量MG（QMG）评分下降3分］，而仅有57%的安慰剂组患者达到主要终点［8］。基于Ⅱ期研究结果，一项为期26周的Ⅲ期临床研究（REGAIN）进一步评估了Eculizumab治疗难治性AChR-GMG患者的有效性及安全性，作为该研究主要终点的MG日常生活活动评分（MG-ADL）在治疗组与安慰剂组之间无显著统计学差异，但所有次要终点均达到预期治疗目标，即治疗组MG-ADL、QMG和患者的生活质量较安慰剂组均有显著改善［9］。在REGAIN为期52周的单臂开放标签试验中发现，56%的患者在Eculizumab治疗后可达到药物缓解及复发率、住院率下降的目标［10］。基于以上结果，美国、日本和欧盟已批准Eculizumab用于治疗严重、难治性AChR-GMG患 者［11］。目 前，针 对6～18岁难 治 性GMG儿童疗效的Ⅲ期临床试验正在进行中（NCT03759366）。需要注意的是，Eculizumab通过靶向补体C5，可抑制由替代途径和凝集素途径诱导的MAC形成，从而增加细菌感染的机会，因此需接种脑膜炎奈瑟菌等疫苗，以有效降低感染风险。

雷夫利珠单抗（Ravulizumab）为Eculizumab的改进版，具有更长的药物半衰期［12］。Eculizumab需要每两周输注1次才能维持有效浓度，而Ravulizumab的药效可持续8周。一项Ⅲ期临床试验（NCT03920293）显示，Ravulizumab治疗组在治疗AChR-GMG患者26周时主要终点MG-ADL较基线的变化优于安慰剂组［13］。基于此，Ravulizumab已被美国食品药品管理局（FDA）批准治疗AChR-GMG成人患者。

齐芦克布仑（Zilucoplan）为皮下注射的大环肽类补体C5抑制剂，具有很高的亲和力。其可特异性结合补体C5，防止C5被C5转化酶裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b与补体C6结合，从而防止其破坏离子通道传导和神经肌肉信号传递［13］。在一项针对中、重度AChR-GMG患者的多中心Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验中（NCT03315130），Zilucoplan组QMG评分和MG-ADL均较安慰剂组显著降低，且具有良好的安全性和耐受性［13］。GMG患者Ⅲ期临床试验的Topline数据（NCT04115293）显示，与安慰剂组比较，服用Zilucoplan患者的MG-ADL得分（基线与第12周相比）有显著统计学意义。基于上述研究结果，目前计划在美国、欧盟、日本提交Zilucoplan治疗GMG的上市申请文件。

帕泽利单抗（Pozelimab）是一种针对补体C5的全人源单克隆IgG4抗体，一项Ⅲ期临床试验（NCT05070858）将Pozelimab与N-乙酰半 乳糖 胺（GalNAc）、抗C5RNA干扰（RNAi）结合，对GMG患者进行了治疗试验。研究结果显示，这种联合治疗可以抑制肝脏中补体C5的表达及循环中补体C5的消耗。尽管靶向补体C5的治疗取得了预期成果，但当补体激活强烈时，不同C5补体抑制剂治疗的效果仍然存在局限。

3.2 靶向B淋巴细胞生物制剂靶向B淋巴细胞的生物制剂主要作用机制为靶向抑制或清除B淋巴细胞及其亚群（成熟B淋巴细胞、浆母细胞、浆细胞、记忆B淋巴细胞）或抑制其上游的细胞因子如白细胞介素6（IL-6）、B淋巴细胞激活因子（BAFF）等发挥作用。

利妥昔单抗（RTX）是重组的鼠人嵌合型单克隆抗体，主要作用于B淋巴细胞上的CD20抗原，通过清除B淋巴细胞从而抑制B淋巴细胞向产生自身抗体的浆细胞分化，其在治疗难治性MG中的疗效得到多数临床研究的认可［14］。近期研究发现，RTX对新发AChR-GMG的治疗效果理想，但目前尚缺乏随机对照试验的支持［15］。约60%的AChR-GMG患者在RTX治疗后达到了75%以上的类固醇效果，临床症状得以改善，然而55.6%的服用安慰剂患者也达到了相同的结果，因此两者无明显的统计学意义。Rinomax是一项关于RTX治疗新发AChR-GMG疗效的Ⅲ期试验，关于其安全性和有效性的最新数据有待公布（NCT02950155）。

英比利珠单抗（Inebilizumab）是人源化IgG1κ单克隆抗体，与B淋巴细胞膜上CD19结合后几乎可以清除所有的B淋巴细胞。其疗效和安全性将在成人MG中进行研究（NCT04524273），主要评价终点为MG-ADL评分相对于基线的变化。

硼替佐米（Bortezomib）是一种靶向浆细胞的蛋白酶体抑制剂，可有效抑制浆细胞内的蛋白酶体，诱导折叠异常的蛋白质聚集，使浆细胞凋亡。有研究观察了Bortezomib对EAMG大鼠的治疗效果，发现注射Bortezomib 8周可显著改善EAMG大鼠的临床症状并减少突触后膜损伤，提示该药用于AChR-MG治疗的可能性［16］。由于患者招募困难，检测Bortezomib治疗难治性MG的Ⅱ期临床试验提前终止（NCT02102594）。伊沙佐米（Ixazomib）是新一代蛋白酶体抑制剂，具有良好的药代动力学和药效学特性。与Bortezomib比较，Ixazomib具有更高的分布体积和更短的20S蛋白酶体解离半衰期，这有助于药物更好地穿透组织且神经毒性更低［17-18］。

Iscalimab（CFZ533）是一种全人源化抗CD40 IgG1抗体。CD40表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞及抗原呈递细胞，CFZ533可阻止CD40与T淋巴细胞上的配体CD40L结合，并且抑制B淋巴细胞活化和抗体产生。在EAMG大鼠模型中，CFZ533显示出良好的治疗效果［19］。一项针对中、重度AChR-GMG、MuSK-GMG患者的Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照试验（NCT02565576）显示，与安慰剂组比较，使用CFZ533治疗的患者QMG及MG复合（MGC）得分均有下降［20］。

Belimumab作为人源IgG1γ单克隆抗体，可特异性结合BAFF，阻止BAFF与B淋巴细胞结合，从而抑制B淋巴细胞向产生抗体的浆细胞分化，促进B淋巴细胞的凋亡。Belimumab在AChR-MG或MuSKMG的Ⅱ期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT01480596）结果显示，与安慰剂组比较，治疗组在12～24周症状达到持续缓解的比例更高，耐受性更好［21］。

托珠单抗（Tocilizumab）是重组人源化抗IL-6受体（IL-6R）的单克隆抗体，与IL-6R发生特异性结合，阻断IL-6信号传导，减少IL-6与其他细胞因子共同作用下的T淋巴细胞、B淋巴细胞增生分化。研究显示，使用Tocilizumab治疗2例对RTX治疗反应差的女性严重AChR-MG患者数月后，患者临床症状明显改善，提示IL-6R有望成为治疗MG的新靶点，但其具体疗效仍需进一步探索［22］。

萨特利珠单抗（Satralizumab）是新一代抗IL-6R的皮下注射剂型人源化单克隆抗体，该药物的半衰期较其他抗IL-6R单克隆抗体显著延长。目前用于评估Satralizumab在GMG患者中疗效、安全性、药代动力学和药效学的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（NCT04963270）已启动，主要评价终点为治疗24周时AChR-MG的MG-ADL评分相对于基线的变化。

3.3 靶向新生儿Fc受体（FcRn）生物制剂FcRn是位于细胞膜表面的IgG抗体受体，FcRn能够和IgG的Fc部分结合，阻止IgG被溶酶体裂解，起到增长IgG体内半衰期的作用。FcRn抑制剂可抑制内源性FcRn与IgG结合，诱发致病性抗体IgG快速耗竭。

Efgartigimod是 人 源 化IgG1抗 体Fc片 段，与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，其与FcRn结合阻断IgG循环，使可致病IgG抗体快速消耗。一项Efgartigimod治疗GMG有效性及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究（NCT02965573）显示，Efgartigimod可明显改善MG临床症状且具有良好的安全性和耐受性［23］。关于Efgartigimod的Ⅲ期临床试验结果显示，接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者中，67.7%达到了主要研究终点，4周以上MG-ADL评分显著改善，56.8%的AChR-GMG患者接受第一周期治疗后药效可持续8周以上。Efgartigimod可显著降低各亚型IgG抗体和AChR抗体水平，但不降低其他免疫球蛋白水平。基于上述结果，该药已被FDA和日本批准治疗AChR-GMG。

Rozanolixizumab是一种抗FcRn IgG4的人源化高亲和力单克隆抗体。Rozanolixizumab治疗GMG患者的Ⅱ期临床试验显示，尽管主要终点未显著改善，但总IgG和AChR抗体滴度平均降低约68%［13］。Rozanolixizumab治疗GMG的Ⅲ期临床试验显示，在治疗的第43天，Rozanolixizumab治疗组患者MGADL总评分显著改善，QMG和MGC评分降低，并且对Rozanolixizumab显示出良好的安全性和耐受性。

Nipocalimab是全人源化IgG1抗FcRn单克隆抗体，一项Ⅱ期临床试验（NCT03772587）评估了其在成人GMG中的安全性、耐受性、有效性、药代动力学和药效学［13］。该研究共纳入68例成人GMG患者进行为期8周的治疗，分为四个治疗组（每4周静脉注射Nipocalimab 5 mg/kg、每4周静脉注射Nipocalimab 30 mg/kg、每2周静脉注射Nipocalimab 60 mg/kg、单次静脉注射Nipocalimab 60 mg/kg）和一个安慰剂组。研究结果显示，在四个治疗组中，52%的治疗组患者MG-ADL评分比基线降低2%以上，而仅有15%的安慰剂组患者MG-ADL评分比基线降低2%以上。Nipocalimab在治疗成人GMG中已被报道的不良事件多为轻度，暂未报告与该药相关的严重不良事件。目前，一项Ⅲ期临床试验（NCT04951622）正在进行，拟进一步评估Nipocalimab在全球多中心约180例MG成人患者中的安全性和有效性。

巴托利单抗（HBM9161）是一种新型全人源抗FcRn单克隆抗体。在MG的Ⅱ期研究中，HBM9161可快速、显著地缓解临床症状，改善患者的生活质量。早期研究表明，HBM9161具有良好耐受性，可迅速降低多种自身免疫疾病患者体内IgG水平，其针对GMG的Ⅲ期临床试验已启动，该临床试验旨在评估HBM9161在治疗中国GMG患者时的疗效及安全性。

3.4 靶向浆细胞生物制剂以浆细胞为靶点的生物制剂近年来被开发，其主要针对浆细胞表面蛋白，如CD38、CD138、SLAMF7等 发 挥 作 用。Mezagitamab（TAK-079）是一种实验性的针对CD38高亲和力特异性抗体，对GMG疗效的临床试验（NCT04159805）目前正在招募阶段。B淋巴细胞成熟抗原（BCMA）为B淋巴细胞表面分子，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族，为Ⅰ型跨膜受体。BCMA在B淋巴细胞、浆细胞和分化浆细胞上表达，并可在与B淋巴细胞激活因子受体丢失相关的浆细胞分化过程中被选择性诱导，使其成为浆细胞免疫治疗非常有希望的靶点［24］。笛卡尔-08是一种自体BCMA靶向mRNA修饰的嵌合抗原受体T淋巴细胞免疫疗法，通过结合和杀灭产生致病性抗体的浆细胞达到治疗AChR-MG的目的。目前正在进行关于笛卡尔-08治疗GMG患者的1/2a期临床试验（NCT04146051），发现给予笛卡尔-08治疗3个月后，MGC量表平均改善超过50%，且该疗法安全性及耐受性良好。

综上所述，近年来，许多针对AChR-MG的症状缓解及肌肉收缩促进剂、特异性免疫吸附剂、靶向治疗生物制剂等新型治疗药物正在临床前或临床试验阶段，其中一部分新型药物在应用中取得了积极的初步成果，但多数缺乏有效性及安全性的长期数据，因此需要长期随访以明确其远期疗效。另外，绝大部分新型治疗药物的研究均是针对中、重度难治性AChR-MG，因此希望在未来有更多针对新发和非难治性AChR-MG的研究出现。