调节性T细胞对血管新生调控作用的研究进展

肖春红 ，周 骐

（1. 重庆医科大学研究生院，重庆 400010 ；2. 重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010）

调节性T 细胞（Tregs）是一类控制自身免疫反应的T 细胞亚群，在免疫耐受和组织稳态方面起着重要作用。具有CD4+CD25+FOXP3+特征的Tregs 数量减少或功能异常，均可能导致自身免疫性疾病的发生。在许多恶性肿瘤中均发现Tregs明显增多。血管新生在多种疾病的进展中均发挥着重要作用。近年来的研究发现，Tregs 在血管新生方面发挥着动态作用，但其增强血管反应和抑制血管新生的确切机制尚待完全阐明。本综述旨在探讨Tregs 的免疫调节功能及其对血管新生的影响，为未来更有针对性地治疗有关病理性炎症和血管新生相关疾病提供新的思路。

1 Tregs 简介

1.1 Tregs 的表型

Tregs 是一组异质性淋巴细胞群，FOXP3对Tregs 的发育和功能起到重要的调节作用。FOXP3缺乏的人群会发生X 连锁综合征（IPEX），出现严重的多器官自身免疫性疾病[1]。

1.2 Tregs 的功能

Tregs 对免疫系统的影响作用比较复杂，其功能包括分泌抑制性细胞因子、与白细胞介素- 2（IL-2）结合、调节树突状细胞的功能、调节效应T 细胞和其他免疫细胞的活性等。Tregs 可通过上述机制在自身免疫性疾病、移植耐受、肿瘤免疫和妊娠维持中发挥重要作用[2]。

2 Tregs 在促进血管生成中的作用

2.1 Tregs 促进血管生成的证据

血管新生参与了多种疾病的发病机制，如癌症、慢性炎症等，而Tregs 已被证明对于恶性肿瘤具有强大的治疗潜力。虽然临床发现肿瘤组织中血管内皮生长因子A（VEGF-A）高表达、肿瘤组织中Tregs 的存在与患者预后不良有关，但仅仅提供了Tregs 水平与VEGF 信号传导之间的相关性证据，而不是因果关系。近年来的研究发现，转移性结直肠癌患者循环淋巴细胞的初始水平可预测贝伐单抗的治疗效果[3]，且低水平的循环Tregs 与良好的治疗效果有关。在肾细胞癌的研究中也发现高水平的Tregs 与肿瘤内血管密度相关，类似结果也见于急性淋巴细胞白血病、卵巢癌和乳腺癌的研究中。

2.2 Tregs 促进血管生成的途径

血管新生与Tregs 之间的关系可分为与VEGF通路有关或通过调节其他免疫细胞产生促血管新生的细胞因子两方面。

2.2.1 VEGF 的依赖途径 研究指出，易流产小鼠的胎盘受损、螺旋动脉重塑不足，可溶性VEGFR-1 显著升高，通过结合VEGF 抑制血管的生成，阻止其对血管内皮细胞的促有丝分裂作用；而Tregs 过继后出现了胎儿- 母体界面处子宫巨噬细胞上调与可溶性VEGFR-1 下调，促进了小鼠的正常妊娠发育。但该研究对于Tregs 增强血管生成的确切机制未做报道。另有 报 道，CD4+CD25+Foxp3+Helios+Tregs 通 过VEGF-A/VEGFR-2 途径可促进小鼠体外血管的生成；卵巢癌中缺氧可诱导黏膜相关上皮趋化因子CCL28 上调，引起癌组织中Tregs 招募增加，导致VEGF-A 增加并直接促进血管的新生；上调子宫内膜间质细胞和/ 或单核细胞分泌趋化因子CCL17 和CCL22 可诱导Tregs 募集，上调CCR4的表达，增加Tregs 分泌转化生长因子（TGF），并进一步通过p38/ERK1/2 信号通路促进子宫内膜间质细胞分泌VEGF，发挥促血管新生的作用[4]。

2.2.2 非VEGF 信号的依赖途径 在小鼠结肠癌模型中发现，CD4+效应T 细胞通过释放干扰素-g（IFN-g）引起Tregs 降低，产生抗肿瘤反应，并使血管生成减少[5]。在小鼠糖尿病模型中也发现当阻断CD4+T 细胞时，缺血组织中内皮细胞增加，进一步证实了Tregs 可通过旁分泌作用直接促进血管的新生。在小鼠肺缺血模型中发现，Tregs 缺失可导致肺血管生成减少，巨噬细胞数量减少，由此可认为Tregs 促血管生成的机制是Tregs 可对巨噬细胞及其释放的细胞因子发挥作用。

3 Tregs 在抑制血管生成中的作用

尽管绝大多数组织需要丰富的血管直接供血，但也有少数组织（如角膜、晶状体等）在稳态条件下无血管。“血管新生特权”是指在某些组织中维持无血管状态的过程，是促血管生成与抗血管生成因子之间的动态平衡，虽然其详细机制目前仍不清楚。

3.1 急性缺血模型

在Tregs 基因敲除小鼠结扎股动脉导致的后肢缺血模型中发现血管新生明显增加，而补充Tregs 后新生血管减少，虽然与对照组比较VEGF-A 蛋白水平与内源性Tregs 降低没有统计学差异。有学者在心肌梗死后充血性心力衰竭大鼠模型的研究中发现其Tregs 功能紊乱，Tregs 能通过CCL5/CCR5 调控循环CD34+的血管新生相关细胞，产生IFN-g 和IL-4，表现为促炎症及血管新生抑制作用。

3.2 慢性炎症

研究发现， 给予银屑病样皮肤小鼠CD4+CD25+Tregs，可显著降低其VEGF 驱动的皮肤炎症反应。对卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠气道炎症模型过继转移Tregs 后发现，Tregs 可通过细胞接触依赖机制减少血管的生成，即通过D-like 4 Notch 信号通路促进内皮细胞的凋亡，发挥抗血管生成作用，导致VEGF 下调[6]。

3.3 眼部疾病

角膜移植前新生血管的存在能促进免疫效应细胞向移植部位传递，是后续出现移植物高排斥的重要原因。以VEGF 为靶点的血管新生治疗策略能促进移植物的存活。然而，由于角膜不同神经表达的VEGF 受体不同，故进行抗VEGFs 治疗可能产生角膜毒性，临床研究也显示局部使用大量抗VEGF 药物无效。有研究发现，在缝线诱导的角膜血管新生模型中，通过注射Tregs 可使角膜新生血管显著减少[7]。在氧诱导视网膜病变的小鼠模型中，视网膜Foxp3+Tregs 的增加促进了小胶质细胞的活化，减少了缺血损伤后血管的新生。

4 VEGF 信号对Tregs 的作用

4.1 VEGF 信号转导对Tregs 迁移和增殖的影响

尽管Tregs 在调节血管新生中发挥着重要作用，但血管生成过程本身同样具有免疫调节功能。除了通过抑制树突状细胞功能和巨噬细胞成熟的间接作用之外，VEGF 还可直接调节适应性免疫细胞的发育、增殖、迁移和存活，VEGF 信号转导和血管新生与Tregs 功能的关系值得进一步研究。现已证实，VEGFR 靶向药物既能阻止实体瘤患者的肿瘤血管生成，又能减少肿瘤微环境中浸润性Tregs 的数量，但未证明浸润性Tregs与血管生成之间存在因果关系。新生的肿瘤血管内皮细胞可分泌免疫调节因子，如TGF-β、VEGF，其中TGF-β 可诱导CD4+Foxp32 T 细胞向CD4+Foxp3+T 细胞表型的转化；VEGF 除了在肿瘤微环境中能抑制树突状细胞成熟以外，还可通过协同方式促使Tregs 迁移，发挥免疫抑制作用[8]。VEGF 能直接引起肿瘤环境中Tregs 的积聚。此外，VEGF 还可通过VEGFR-2 直接刺激Tregs在周围环境中合成和分泌VEGF，而VEGF-A 显示出以VEGFR-2 依赖的方式直接刺激Tregs 的增殖。

4.2 VEGF 信号转导对Tregs 存活和功能的影响

目前已发现，VEGFR-1 和VEGFR-2 对淋巴细胞发育有相反的影响，VEGF 通过VEGFR-2可强烈抑制T 细胞的发育，而VEGFR-1 则降低了这种抑制作用；在VEGFR-2 中发现了具有高免疫抑制功能的FOXP3high，存在于细胞表面的VEGFR-2 可易位到细胞核，通过激活自己的启动子调节自我转录[9]。

5 结语

Tregs 对血管新生有重要的调节作用，其促血管新生和抗血管新生与不同组织的固有特性和微环境密切相关。Tregs 促进血管生成方面的作用已经在肿瘤发病机制方面引起了广泛关注。新的证据表明，Tregs 在缺血、慢性炎症和眼部疾病中具有抗血管生成的特性。进一步研究Tregs 的免疫调节功能及其对血管新生的影响，对于明确Tregs治疗病理性血管新生的作用和安全性至关重要。