多肽类药物的发展现状

高云龙

（哈尔滨吉象隆生物技术有限公司，黑龙江 哈尔滨 150025）

自20 世纪20 年代初首次分离出胰岛素（一种有51 个氨基酸的多肽）以来，多肽类药物在一定程度上重塑了我国现代制药工业。随着DNA 重组和蛋白质纯化技术的进步，人类重组胰岛素已逐渐取代了市场上已应用近90 年的动物组织衍生胰岛素产品[1]。本文就多肽类药物的发展现状进行简要概述。

1 多肽类药物简介

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10 ～100 个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子质量低于10000。多肽类药物在治疗肿瘤、骨质疏松症、糖尿病、胃肠道疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、肢端肥大症、免疫性疾病及抗菌、抗病毒等方面均具有较高的应用价值[2]。

1.1 多肽类药物的作用靶点

多肽根据获取途径可分为提取多肽、基因重组多肽和化学合成多肽。目前临床上常用的多肽类药物主要是由化学合成多肽制成。此类药物的主要作用靶点是G 蛋白偶联受体（GPCRs），包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体、胰高血糖素样肽-2（GLP-2）受体等[3]。

1.2 多肽类药物的优点与缺点

多肽类药物具有成药性、生物活性高、毒性反应相对较弱、安全性和耐受性好、与体内受体有较好的亲和性、不容易在体内蓄积等特点。虽然此类药物有多种优点，但其也有诸多不足之处。有研究指出，多肽类药物的稳定性较差，在体内易于水解和氧化，因而其半衰期较短，需要连续给药来维持药效，其细胞膜通透性普遍较差，且通常不能口服[3]。

1.3 多肽类药物的剂型与给药途径

多肽类药物的剂型包括冻干粉类注射剂、微球制剂（原位微球制剂和缓释微球制剂）、埋植剂（天然聚合物制剂和合成聚合物制剂）、脂质体制剂（聚乙二醇修饰长循环脂质体制剂、免疫脂质体制剂、柔性脂质体制剂）、微乳制剂、纳米粒制剂（固体脂质纳米粒制剂和聚合物纳米粒制剂）[2]。多肽类药物的给药途径有注射给药、非注射给药、口服给药。注射给药途径包括肌内注射、静脉注射、皮下注射。非注射给药途径包括眼部、鼻腔、舌下、肺部、直肠给药等。由于口服给药后多肽分子的生物利用率较低，只有少数由结构稳定多肽制成的多肽类药物的给药途径为口服给药[2]。

2 多肽类药物的临床应用

2.1 多肽类药物在抗肿瘤方面的应用

与其他抗肿瘤药物相比，多肽类药物具有分子量小、毒副作用小、靶向性强等独特优势。此类药物在肿瘤的治疗中具有广阔的应用前景。有研究指出，多肽类药物能够直接杀伤肿瘤细胞，破坏肿瘤细胞的生长条件，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的转移、侵袭及肿瘤血管的形成[4-5]。相关的研究表明，蝎毒多肽可通过作用于相关离子通道来发挥抗癌活性[6]。

2.2 多肽类药物在抗菌方面的应用

临床研究发现，抗菌多肽具有较强的灭菌、杀菌作用，其与传统抗菌药的作用机制有所不同。相关的研究指出，抗菌多肽可作用于细菌的细胞膜，导致其细胞膜的通透性增大，从而可杀死细菌[2,7-8]。于建楠等[9]在临床研究中将58 例吸烟的慢性牙周炎患者随机分为试验组和对照组。为试验组患者和对照组患者分别在龈下刮治后于牙周袋内应用Histatin-5（临床上常用的抗菌多肽）和碘甘油，每周用药1 次，连用4 周。研究结果表明，用Histatin-5 对吸烟的慢性牙周炎患者进行辅助治疗可取得一定的疗效，能够显著减小其牙周袋的深度。

2.3 多肽类药物在抗病毒方面的应用

靶向蛋白酶抑制剂和核苷类抗病毒药物近年来在临床上的广泛应用导致了病毒耐药现象，而抗病毒多肽类药物具有活性高、不易使病毒产生耐药性的特点[10]。此类药物可与病毒蛋白酶的活性位点相结合，从而可杀灭病毒。近年来，此类药物在防治病毒感染方面得到了广泛的应用[2,8]。有研究指出，根据抗甲型流感病毒多肽类药物作用靶点的不同，可将其分为吸附抑制剂、胞膜破坏剂和复制抑制剂三种。Flufirvitide 是一种吸附抑制剂，可抑制流感病毒与宿主细胞的结合。目前鼻喷雾型Flufirvitide 已进入临床研究阶段。LL-37 是一种胞膜破坏剂，具有抗真菌和细菌的活性，能破坏病毒的包膜结构。PB1 亚基是甲型流感病毒RNA 聚合酶的3 个亚基之一。有研究指出，基于PB1 亚基研制的多肽PB11-25是一种复制抑制剂。此药可与聚合酶亚基PA 相结合，从而可抑制病毒的复制[11]。

2.4 多肽疫苗的临床应用

与常规疫苗相比，多肽疫苗具有可诱导蛋白抗原中弱免疫原性结构的免疫应答、标准化程度高、生产技术安全、无毒副作用等优势[12-13]。有研究指出，多肽疫苗具有免疫特异性强、安全、廉价的特点[14]。2011 年上市的多肽疫苗Cimavax-EGF 是一种肺癌治疗性疫苗。近年来，此类治疗性疫苗在Ⅲ期、Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。

3 多肽类药物在国内外的发展现状

近几年，多肽类药物在我国的销售额呈快速增长的态势，其中生长抑素类似物、奥曲肽、亮丙瑞林(Lupron)、曲普瑞林等药物的销售额均超亿元。但目前我国可自主生产的多肽类药物具有产品类型初级、附加值低等特点，多数市场前景广阔的多肽类药物仍主要依靠进口。多数多肽类药物在我国的上市时间都晚于欧美，部分专利过期且疗效确切的多肽类药物在国内尚无仿制品上市或仅有少数企业能仿制生产[15]。从已批准上市的多肽类药物的预期用途来看，代谢紊乱和癌症似乎是此类药物最主要的靶向疾病类别[16-18]。一项全球肽疗法行业分析预测，从2016 年到2024年，多肽类药物销售额的复合年增长率(CAGR)可达到9.1%。据统计，目前最畅销的治疗代谢性疾病的多肽类药物〔如利拉鲁肽(Victoza) 和GLP-1〕每年至少有20 亿美元的销售额[19]，亮丙瑞林、戈萨瑞林(Zoladex)、生长抑素类似物、奥曲肽和兰瑞肽的总销售额超过40 亿美元[1]。

4 结语

虽然我国对多肽类药物的研究相比于发达国家还具有较大的差距，但我国完全有能力推进多肽类药物的研发。只有不断强化对多肽类药物的创新研发，才能解决多肽类药物研究过程中存在的问题，增强我国多肽类药物在国际市场上的竞争力。