误诊为薄基底膜肾病的Alport综合征1例

王欣，张碧丽

（天津市儿童医院特需病房，天津 300134）

Alport综合征是一种遗传性肾脏疾病，病因与肾小球基底膜及包括眼、耳在内的其他组织基底膜的结构异常和功能障碍相关，临床表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能衰竭，部分患者可合并感音神经性耳聋等肾外症状[1]。儿童时期的Alport综合征患者通常缺乏典型的临床表现，易于误诊及漏诊，后期多进展为终末期肾功能不全。本文报道了1例误诊为薄基底膜肾病的Alport综合征，对该病的发病机制、诊断及治疗进展进行复习，并分析患儿在诊疗过程中的误诊原因，以提高广大医师对该病的认识，重视基因检测和肾、皮肤组织Ⅳ型胶原免疫荧光染色检测对不典型病例的确诊意义，以减少误诊及漏诊情况的发生。

1 临床资料

患儿女，14岁，7岁时因“发现尿检异常6年2个月，发热伴红色尿2 d”住院治疗。患儿出生10月龄时发现尿检异常，主要表现为镜下血尿，红细胞6～15/HP；行肾B超未见异常；24 h尿钙0.3 mg/（kg·d）、24 h尿蛋白定量103.7 mg/24 h均在正常范围；肝功能、肾功能、ASO、IgA、IgM、IgG、C3、C4、相关病原检测、红细胞沉降率（ESR）等均在正常范围。此后定期随诊，监测尿常规，感染后患儿常出现血尿加重或出现肉眼血尿，严重时尿液呈洗肉水样，全程均匀一致。婴幼儿期较为严重，每年出现肉眼血尿约7、8次，均于感冒或发热时发生，随年龄增长患儿出现呼吸道感染及伴随肉眼血尿频率下降，学龄期较少出现肉眼血尿。尿中无血丝血块、沉渣、絮状物，无浮肿，无尿中泡沫增多，无尿量减少，无尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状。患儿系G1P1，孕足月剖宫产，出生情况无异常，否认肾毒性药物使用史；否认前驱感染史；否认腰外伤史。患儿父亲体健；母亲44岁，发现镜下血尿13年，为肾小球源性，目前无高血压，尿隐血+～2+，红细胞10～20/HP，24 h尿蛋白定量为165～260 mg/24 h，拒绝肾穿刺检查；妹妹，9岁，出生后开始监测尿常规，偶有微量镜下血尿，严重时尿RBC+/HP，无肉眼血尿，尿蛋白（-），拒绝肾穿刺检查。

入院体格检查：血压85/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高118 cm，神志清，精神反应可，呼吸平，无发绀，无浮肿。双肺呼吸音清，心音有力，心律齐，腹软，肝脾未及，双肾区无叩击痛，四肢活动自如。

入院实验室检查：肾脏病理检查：光镜病理诊断结果示肾穿刺组织可见33个肾小球，其中可见1个退化肾小球，其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，肾小管上皮空泡颗粒变性，肾间质小动脉未见明显病变，符合轻度系膜增生性肾小球肾炎；免疫荧光：可见6个肾小球，IgM（+）系膜区毛细血管襻团块颗粒状沉积，IgG（-），IgA（-），C3（-），C1q（-），Fn（-）；电镜检查提示薄基底膜肾病。内生肌酐清除率（CCr）124 mL/（min·1.73 m2）；眼底及脑干听觉诱发电位（BAEP）检查未见异常；双肾B超未见异常；监测尿常规尿隐血+～3+，尿蛋白（-），镜检红细胞2+/HP～4+/HP，白细胞（-）。

诊疗经过：据患儿长期血尿病史，无明显高血压。肾功能指标：无肾脏缩小，无多饮、多尿、夜尿增多等肾功能不全表现，临床考虑迁延性肾小球肾炎。据住院期间肾脏病理检查结果诊断为薄基底膜肾病；出院后定期肾脏专科随诊，监测尿常规、评估肾功能，尿红细胞最多时4+/HP。患儿8岁时检测CCr 124 mL/（min·1.73 m2），24 h尿蛋白定量115.3 mg/24 h，均在正常范围。患儿11岁时检测24 h尿蛋白定量175.8～278.3 mg/24 h提示尿蛋白增高，结合患儿母亲、妹妹存在镜下血尿家族史，为明确病因行遗传学检查，经医学伦理审核通过，并获得法定监护人知情同意后分别采集患儿、患儿父母、患儿妹妹静脉血2 mL进行全外显子组测序，结果显示患儿存在COL4A5 c.796C>T p.（Arg266*）杂合变异，父母及妹妹均未检测到（图1）；修正诊断为Alport综合征，并给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物雷米普利干预治疗。此后患儿蛋白尿得到明显改善，目前患儿14岁，尿隐血3+，红细胞2+/HP，24 h尿蛋白定量为130～146.2 mg/24 h。

图1 患儿及其父母、妹妹的基因检测结果

2 讨论

Alport综合征是一种遗传性肾脏疾病，其临床特点为血尿伴或不伴蛋白尿、感音神经性耳聋及各种眼部异常；随着病程进展患者通常会出现进行性肾功能损害，最终发展为终末期肾病（ESRD）。其患病率估计约为1/10 000～1/5 000，占成人新发ESRD病例的0.5%和儿童的12.9%，是继常染色体显性多囊肾病之后慢性肾脏病（CKD）的第二大常见单基因病[2]。其发病机制与编码Ⅳ型胶原α链的基因COL4An突变相关，当COL4A3、COL4A4及COL4A5基因发生突变时，其编码的α3、α4及α5链结构出现异常，造成肾小球基底膜、耳蜗和晶状体基底膜、鲍曼囊、皮肤基底膜等出现结构异常和功能障碍，从而引发一系列相关症状。约85%的Alport综合征与COL4A5基因突变相关，为X连锁显性遗传；约15%的Alport综合征与COL4A3或COL4A4基因突变相关，为常染色体遗传，其中多为常染色体隐性遗传，仅有极少数为常染色体显性遗传[2]。

Alport综合征的诊断方法包含：（1）根据典型的临床症状进行诊断：将同时存在血尿、耳聋及肾衰竭家族史的患者诊断为Alport综合征[3]；但这种诊断方法并不确切，不能够区分出患者的遗传型，还容易对于无耳聋症状的患者造成漏诊。（2）根据肾组织电镜结果进行诊断：肾小球基底膜厚薄不均及致密层撕裂、分层、篮网状、虫蚀状改变是Alport综合征患者肾组织电镜的典型病理改变[4-5]。电镜结果是诊断的“金标准”。但年龄较小患者的电镜病理常缺乏上述典型改变，而表现为肾小球基底膜弥漫变薄，容易被误诊为薄基底膜肾病[6]；这种诊断方法同样不能够区分患者的遗传型。（3）根据肾组织或皮肤组织Ⅳ型胶原α链染色结果进行诊断：皮肤基底膜α5（Ⅳ）链和（或）GBMα3-5（Ⅳ）链染色阴性或间断阳性均为异常，可诊断为X连锁遗传型Alport综合征；皮肤基底膜α5（Ⅳ）链染色正常，GBMα3-5（Ⅳ）链染色阴性，肾小囊基膜α5（Ⅳ）阳性，可以诊断为常染色体隐性遗传型Alport综合征[7]；这种方法可以用来确诊Alport综合征及区分不同遗传型。（4）根据基因突变诊断：Alport综合征的致病基因从20世纪90年代开始逐渐被认识，其中X连锁显性遗传型Alport综合征致病基因是COL4A5基因或COL4A5基因和COL4A6基因共同突变；常染色体隐性遗传型Alport综合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的纯合突变或复合杂合突变导致；常染色体显性遗传型Alport综合征是由COL4A3基因或COL4A4基因的杂合突变导致[8-10]。基因诊断对Alport综合征患者的精准诊疗具有重要作用。结合国际上Alport综合征的诊疗意见，国内专家于2018年制定了《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》[11]，建议持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者满足下列条件中任何一项即可确诊Alport综合征：（1）肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3、α4、α5链存在免疫荧光染色异常或皮肤基底Ⅳ型胶原α5链存在免疫荧光染色异常。（2）肾组织电镜提示肾小球基底膜存在致密层撕裂分层。（3）存在一个COL4A5基因的致病性突变，或者存在两个COL4A3或COL4A4基因的致病性突变。为了更好评估患者预后及对患者及家庭成员进行遗传咨询，推荐每个Alport综合征家系均进行遗传型诊断。

Alport综合征目前还没有可以根治的方法，早期治疗的重点是减少蛋白尿和延缓肾功能损害，最终发展为肾衰竭的患者需要接受透析或肾移植治疗。常用治疗方法包括：（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂：包含ACEI和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）两类药物。目前认为ACEI类药物是Alport综合征的一线治疗方案；ARB类药物为二线治疗方案，出现严重不良反应的患者考虑应用ARB类药物治疗[12]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂扩张出球小动脉的程度大于入球小动脉，并可减少肾小球内压、降低肾脏对蛋白的排泄，早期和长期使用此类药物疗可有效减轻蛋白尿、延缓肾功能损害，但这两类药物联合应用可能会增加患者急性肾损害的风险。（2）环孢素A：环孢素A是一种T细胞特异性免疫抑制剂，可以稳定足细胞，从而减少蛋白尿的发生[13]；但这种药物可能对未分化的肾小球造成持续损伤，加速间质纤维化；鉴于药物的肾毒性作用，建议Alport综合征患者谨慎应用。（3）肾移植：肾移植是一种有效治疗ESRD的方法，有报道指出接受肾移植治疗的Alport综合征患者肾移植后5年存活率为92.9%，移植肾的存活率为89%[14]，通过肾移植可以明显改善患者的生存质量及生存时间。（4）新型治疗药物：甲基巴多索隆、RG-012等药物目前处于临床试验阶段，有望成为Alport综合征的新型治疗药物。此外，干细胞移植、基因治疗等方法均已在动物模型上取得重大进展，有望成为Alport综合征的新型治疗手段。

本患儿长期血尿病史，无高血压，肾功能正常，无肾脏缩小，无多饮、多尿、夜尿增多等肾功能不全表现，临床考虑迁延性肾小球肾炎。需注意鉴别如下相关疾病：（1）IgA肾病：是一组具有共同免疫病理特征的临床综合征；临床表现多样化，以发作性短暂性肉眼血尿和镜下血尿为主要表现，可伴或不伴蛋白尿；肾组织免疫病理检查特点为肾小球系膜区以IgA沉积为主，伴随着不同程度的局灶性或弥漫性系膜增生[15]。本例患儿肾活检结果并不支持该病诊断。（2）薄基底膜肾病：临床主要表现为持续性镜下血尿，合并上呼吸道感染或剧烈运动后可出现肉眼血尿；大多数患者预后良好，肾功能可长期维持在正常范围，仅有极少数患者出现肾功能衰竭。通常患者有阳性家族史，电镜下弥漫性肾小球基底膜变薄是该病最重要的病理特征及诊断依据。虽然此病与Alport综合征的遗传基因变异部位相似，但蛋白表型并不一致；肾组织或皮肤组织Ⅳ型胶原α链染色结果正常；可以通过基因检测及肾小球或皮肤基底膜Ⅳ型胶原免疫荧光染色检测与Alport综合征进行鉴别[16]。本患儿最初发病时仅表现为持续性镜下血尿，合并上呼吸道感染时可出现肉眼血尿，后期随诊中出现蛋白尿，且患儿母亲、妹妹存在血尿，有阳性家族史，患儿长期评估肾功能正常，临床无感音神经性耳聋及眼部异常症状，肾组织电镜结果提示弥漫性肾小球基底膜变薄，并无肾小球基底膜厚薄不均及致密层撕裂、分层、篮网状、虫蚀状改变等病理表现，故曾一度将患儿误诊为薄基底膜肾病；因当时检测手段受限未能进行肾及皮肤组织Ⅳ型胶原免疫荧光染色检测，但最终基因检测结果提示患儿存在COL4A5 c.796C>T p.（Arg 266*）杂合变异，支持Alport综合征诊断，加用ACEI类药物雷米普利治疗后蛋白尿得到明显改善，目前24 h尿蛋白已恢复至正常范围。但该类药物只是延缓肾功能损害，临床还需长期随访，监测尿常规、24 h蛋白尿，定期评估肾功能。

综上所述，年龄较小的Alport综合征患儿临床可仅表现为单纯性血尿，缺乏神经性耳聋、眼异常、肾功能减退等典型症状；病理可仅表现为肾小球基底膜变薄，缺乏肾小球基底膜厚薄不均及致密层撕裂、分层、篮网状、虫蚀状改变等典型病理改变；仅依据临床表现及电镜结果容易误诊为薄基底膜肾病。条件允许的情况下，应对持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿的患者进行基因突变检测和肾、皮肤组织Ⅳ型胶原免疫荧光染色检测，从而早期精准诊断Alport综合征，尽早应用适当药物治疗，减轻蛋白尿症状、保护肾功能及提高生存质量。