中枢性睡眠呼吸暂停中环路增益的机制与治疗

陈政杰综述，赵晓赟审校

（天津医科大学胸科临床学院呼吸与危重症医学科，天津 300222）

中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）是由中枢呼吸调控不稳定所引起的通气功能障碍，而环路增益（loop gain，LG）理论常用于量化负反馈环路系统的稳定性。国内外研究表明，高LG是引起CSA的潜在机制，CSA患者常合并陈施呼吸（Cheyne-Stokes respiration，CSR），而CSR的发生与高LG密切相关。本文旨在探讨CSA的发生与高LG的联系以及目前治疗手段对LG的影响。

1 CSA、LG概述

CSA主要以异常通气驱动引起的间歇性呼吸减弱或停止为特征，同时伴胸腹呼吸运动消失[1]。患者可出现困倦、频繁气促觉醒、打鼾等症状，应用多导睡眠监测（PSG）可发现呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h[2]。临床上伴CSR型CSA最为常见，CSR的主要特征是周期性出现呼吸暂停和过度通气[3]。

睡眠时相可分为非快动眼（NREM）睡眠期、快动眼（REM）睡眠期以及清醒期，CSA常发生在NREM的Ⅰ、Ⅱ期，其机制与NREM期的高LG有关[4-5]。LG是工程学中量化负反馈环路系统稳定性的术语，2005年Lorenzi Filho和Genta首次将LG的概念引入呼吸暂停领域。在睡眠呼吸生理学中，机体对通气紊乱的反应与通气紊乱本身的比值，决定了通气“干扰”（呼吸暂停或低通气引起的通气量下降）后的通气“响应”（呼吸驱动增加）的幅度。高LG表明通气控制系统不稳定[5-6]。

机体将动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）维持在正常范围的过程可被概念化为一个负反馈系统，涉及化学感受器受体、肺内牵张受体和呼吸肌等[7]。在睡眠阶段人体控制呼吸节律主要依赖于自主神经代谢系统，通过负反馈机制进行调节。该系统由感受器（外周颈动脉体、主动脉体化学感受器及中枢化学感受器）、传入神经纤维、控制器（脑干呼吸控制中枢，包括延髓和脑桥）、传出神经纤维以及效应器（肺、呼吸肌）组成。感受器感受到血PaO2和（或）PaCO2的变化时，发出信号通过传入神经纤维传至脑干呼吸控制中枢，即延髓和脑桥呼吸神经元，中枢下达指令，通过传出神经纤维传至肺和呼吸肌（膈肌、肋间肌等），产生呼吸运动，逐渐将PaO2和（或）PaCO2调控至正常范围。

这个由负反馈调节机制构成的闭合回路系统，存在不稳定性，LG理论可以很好地解释这种不稳定性[8-9]。

2 高LG：CSA的潜在机制

LG由3部分组成：控制器增益（control gain，CG）、机体增益（plant gain，PG）以及循环时间（cycle time，CT）。CG指呼吸系统对PaCO2变化的响应程度，PG的特征是呼吸系统响应通气降低CO2的效率[7]，CT是指从血PaCO2、PaO2产生的变化被感受器接收至机体产生通气反应所需的反馈时间。高CG代表化学感受器对少量的PaCO2变化即可产生剧烈反应，高PG表示轻度的通气反应即可引起PaCO2显著变化[4]。在高CG和高PG的共同作用下，机体的通气控制系统灵敏度会升高，仅此两点尚不能引发CSA的发生。CSA患者的CT较长，PaCO2与化学感受器受体PCO2会存在偏差，此为最终引发呼吸暂停的关键。在某些因素作用下，升高的PaCO2将作用于外周化学感受器，引起通气反应，PaCO2会降低，正常来说，PaCO2会达到动态平衡状态。对CSA患者而言，纠正波动的PaCO2过程较为迅速，但由于CT时间延长引起循环延迟，驱动通气反应的始动因素可能已恢复正常，但此信息未及时由感受器反馈至效应器，效应器仍在执行通气指令，引起过度通气，当PaCO2降至某一低值时，即会出现呼吸暂停[10]。

LG受诸多因素影响，如公式1所示[11-12]：

（CS：化学敏感性；PalCO2：肺泡气二氧化碳分压；FRC：功能残气量；CT：循环时间）

此公式表明了动态LG由以下4个因素决定：（1）化学敏感性（CS），反映了呼吸中枢对增加的PaCO2的通气反应性。（2）肺泡气二氧化碳分压（PalCO2）。（3）功能残气量（FRC），包括残气量（RC）和补呼气量（ERV），在呼气过程中对肺泡内气体有缓冲作用，可使肺泡PO2和PCO2在一定范围内保持相对恒定，FRC低者，表明CO2储备较窄，机体缓冲CO2变化的能力也较弱。（4）CT，即信息传递在肺和化学感受器之间所消耗的时间[12]。CS与CG呈正相关；PG受PalCO2、FRC共同影响，它定义了通气量的波动如何有效和快速地转化为PaCO2的变化。

3 CG、PG、CT的内在联系

LG的3个组成部分之间也存在相互联系，将CG和PG曲线绘制在一张图上，形成一张双曲线图，如图1所示。CG曲线和PG曲线之间的交点即通气的动态平衡点，当患者觉醒时，由于觉醒驱动（wakefulness drive，WD），机体会暂时性增加通气量，PaCO2降低，交点会移至左侧。CG曲线和PCO2轴之间的交点对应为被称为呼吸暂停阈值（apnea threshold，AT）的PaCO2水平，AT定义为消除CSA的最小呼气末CO2水平，一旦机体的PaCO2低于此值，就会发生呼吸暂停。CG曲线的斜率对应为化学敏感性，斜率越大，单位CO2呼吸驱动力的变化越大，引起PaCO2的变化也越大。机体平静呼吸时，PCO2与对应为AT的PCO2之间的差值称为CO2储备，AT高者CO2储备较窄，更容易发生呼吸暂停，同时较高的CS也对应较窄的CO2储备[13]。呼吸控制系统的通气量/PCO2平衡是动态的，任何时间都在双曲线交点附近动态变化，图中圆的半径对应为CT，CT延长则会引起更大的交点位移[14]。

图1 环路增益LG双曲线图[13-14]

LG值超过1.0（通气响应大于通气干扰）的通气控制系统是不稳定的，呼吸周期性大幅度波动的出现不可避免，当LG值低于1.0时，这种周期性波动则较弱[15]。LG较高时，剧烈的代偿性通气反应可由较小的通气量改变引起，使患者呼出过量CO2，机体PaCO2降至一定范围时又会抑制呼吸，患者的呼吸常在过高和过低之间反复持续性波动，需要比正常人消耗更长时间才能恢复到原来的平衡状态[16]。

4 CSR：高LG的宏观体现

根据日间PaCO2可将CSA分为高碳酸血症型和低碳酸血症型两类。高碳酸血症型CSA患者在清醒时即存在高碳酸血症或PaCO2接近正常值上限，这类患者的PaCO2升高主要原因是通气不足，并且这种通气不足在睡眠状态下会加剧，若患者在睡眠阶段出现觉醒，由于觉醒会增强呼吸驱动，通气量短暂性增加，PaCO2降低，当低于AT时，就会发生CSA。低碳酸血症型CSA患者与上述相反，他们在清醒状态下PaCO2处于正常值下限甚至低于正常值。高碳酸血症型CSA患者呼吸系统反应性减弱，通气不足，而低碳酸血症型CSA患者则是呼吸系统反应性增强，过度通气[17]。

过度通气引起的低碳酸血症型CSA相比高碳酸血症型更为多见，这种患者在睡眠过程中会在过度通气和低通气或呼吸暂停之间反复发生波动，即通常所说的CSR，故低碳酸血症通常被认为是伴CSR的CSA的中心环节。睡眠开始时的暂时性缺氧或呼吸波动可能触发第一次呼吸暂停，随之启动呼吸暂停-过度通气过程，并可引起呼吸状态持续性不稳定，逐渐表现为CSR[4]。

CSA患者的CSR各阶段依次出现，包括以规则呼吸运动为特征的正常呼吸阶段，以呼吸暂停为特征的换气不足阶段，以及代偿性过度换气阶段[18]。因此CSR可被视为高LG引起通气不稳定的宏观体现，CSR发病机制包括过度通气致PaCO2显著降低、CT延长以及FRC降低等[8，19]，这与上述动态LG的影响因素相契合。

5 CSA的治疗

5.1 原发病治疗 对于由基础疾病引起的CSA，首选治疗原发病，例如充血性心力衰竭（CHF）合并CSA患者，应积极治疗CHF，提高心脏射血分数，改善心功能，降低CT，从而减小LG，降低CSA发生的可能性。

5.2 无创正压通气治疗

5.2.1 持续性气道正压通气（CPAP）LG可以用来解释CPAP的治疗效应，它增加了用作缓冲CO2的FRC，PG降低[10，20]，可以防止PaCO2短时间内发生大幅度波动，稳定PaCO2于AT之上；且该治疗措施也可改善机体的血氧饱和度，降低化学感受器的敏感性，降低CG[14]，因此降低LG。

来自加拿大的一项持续性气道正压通气（CANPAP）试验表明，在平均2年的随访时间内，CPAP降低了心力衰竭合并CSA患者的呼吸暂停事件，但未能证明使患者远期生存获益[21]。试验后分析发现，与对照组相比，经CPAP治疗后，AHI降低至<15的CSA患者存活率有所提高，而AHI未降低至<15的CSA患者存活率并无改善[22]。另一项试验研究了CPAP治疗反应的异质性，计算了CHF合并CSA患者的LG值，发现CPAP治疗反应差者常与高LG有关。相比之下，低LG者则表现出了更好的治疗反应[23]，表明LG高者并不适用于CPAP治疗。

综上，CPAP治疗可以降低CSA患者的LG，但本身LG高者CPAP治疗则难以达到预期效果。

5.2.2 适应性伺服通气（ASV）ASV可稳定通气过程，基于呼吸节律的变化，动态调整呼吸支持压力，在患者的低通气阶段增加吸气压，过度通气阶段降低吸气压，在呼吸暂停阶段则施加正压通气，模拟正常的呼吸过程，降低呼吸暂停事件的发生[8，24]。

一项长期临床试验比较了ASV与CPAP两种正压通气模式，结果显示，ASV在改善心脏射血分数、降低呼吸暂停事件方面较CPAP更有优势，此外ASV治疗还减小了觉醒和睡眠片段化次数，患者睡眠效率显著提升[25-26]。对低碳酸血症型CSA而言，ASV可稳定PaCO2于AT以上，增加CO2储备，降低PG，从而消除呼吸暂停事件的发生[27]。

Chen等[28]荟萃分析结果显示，对于CHF合并CSA患者而言，ASV可能是降低呼吸暂停事件的最佳选择，但具体治疗方案仍需临床工作者根据诊疗指南、最新研究以及实际状况拟定。

5.2.3 双水平气道正压通气（BiPAP）BiPAP治疗是在患者吸气相和呼气相施加两种不同的压力支持，即IPAP和EPAP。BiPAP对LG的影响较复杂，可通过增加FRC和降低肺泡PCO2来降低PG。对高碳酸血症型CSA患者，BiPAP可以通过基线通气支持将影响降至最小，从而有效降低CG[10]。此外，它还可以通过提供额外的通气支持降低呼吸暂停事件发生的可能性。由于BiPAP可使潮气量增加，可能会进一步减少机体PaCO2，增加低碳酸血症型CSA患者的通气不稳定性，提高其LG[10，29]。

综上，BiPAP适用于高碳酸血症型CSA。对于低碳酸血症型CSA而言，应谨慎使用，美国睡眠医学会（AASM）建议只在CPAP、ASV和氧气治疗无效的情况下才会选择BiPAP治疗。

5.3 气体治疗

5.3.1 夜间吸氧 研究表明，CHF合并CSA患者经夜间氧气治疗后相关症状减轻，LG降低，呼吸暂停事件减少[8]。CSA患者在睡眠过程中处于缺氧状态时，交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加，夜间氧气治疗改善CSA症状可能得益于交感神经张力下降，血氧饱和度增加以及化学感受器敏感性降低[10，18]，进而降低了CG[30]。

虽然夜间氧气治疗可消除低氧对呼吸的不良影响，减少呼吸暂停事件的发生，但同时也削弱了低氧对呼吸的驱动作用，可能导致更严重的呼吸暂停；且氧气治疗只能部分降低呼吸暂停事件，剩余的呼吸紊乱事件仍较为严重，比如CSA患者合并有部分OSA事件时，氧气治疗并不能消除因上气道解剖因素引起的呼吸暂停，此类患者往往疗效欠佳。在临床上，夜间氧气治疗并非CSA患者的一线治疗方案，只能作为无创通气治疗无效或患者不耐受时的选择[24]。

5.3.2 吸入CO2对于低碳酸血症型CSA患者，吸入CO2不仅可以增加并维持血PaCO2浓度于AT之上，还能够使CSA患者肺泡内的CO2不易受到机体对PaCO2化学敏感性增加的影响，从而增加CO2储备，降低PG，但CO2浓度过高也可能诱发觉醒和交感神经兴奋，引起睡眠片段化[10，24]。此治疗禁用于高碳酸血症型CSA患者，此类患者本身PaCO2已经较高，可能会引发更为严重的呼吸暂停事件。目前CO2治疗并不推荐用于临床实践[14]。

Gilmartin等[31]研究了一种增强呼气再吸入空间（enhanced expiratory rebreathing space，EERS）装置，当CSA患者处于呼气阶段时，EERS装置在再吸入空间内收集一部分CO2，当处于吸气阶段时，之前呼出的部分CO2被重新吸入，使得吸入的CO2暂时性小幅度增加，有助于维持血PaCO2浓度于AT以上，进而稳定呼吸中枢。这是一项创新，但临床普及应用仍需更多研究支持。

5.4 药物治疗

5.4.1 乙酰唑胺 乙酰唑胺属于碳酸酐酶抑制剂，可促进HCO-3的排泄，诱导轻度代谢性酸中毒，降低呼吸暂停事件发生的频率，改善血氧饱和度，引起CG曲线左移，有助于降低AT，防止PaCO2降至AT以下，有助于减少呼吸暂停事件的发生，并且可以降低PG，但基本上不会对CG产生任何影响[32]。另一项研究表明，乙酰唑胺治疗除降低CSA患者PG外，还可降低低碳酸血症型CSA的易感性，有助于削弱呼吸过程中的血PaCO2持续性大幅度波动，稳定呼吸中枢，降低发生CSA的倾向[33]。

5.4.2 茶碱 茶碱是一种呼吸兴奋剂，可增加患者呼吸驱动力，降低肺泡PCO2，减小PG，稳定呼吸过程，减少CSA的发生。临床上CHF合并CSA患者较为常见，由于这种药物可能诱发心律失常，对心力衰竭的不良预后作用限制了其应用，目前CSA的常规临床治疗不推荐使用茶碱[24]。

6 小结

截至目前，对与CSA相关的高LG机制的探索较为成熟，正压通气治疗也在临床工作中逐渐普及，然而在针对睡眠相关呼吸疾病治疗的同时，如何保证患者夜间睡眠质量，是当下临床工作者需要考虑的问题。本文仅对LG机制本身进行探讨，未深入发掘高LG形成背后的原因，以及LG增加是否是CSA的前驱因素，这些都有待后续进一步的临床研究。