基础胰岛素周制剂的研发与临床研究进展

郭立新

北京医院 国家老年医学中心，北京 100730

2022 年恰逢胰岛素规模生产并开始临床应用的100 年。胰岛素的发现给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化。近百年以来，胰岛素经历了三次大的更新迭代。从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物，近期又有新一代胰岛素类似物和双胰岛素类似物应用于临床［1］，每一次的创新与突破，都使得胰岛素治疗的有效性和安全性较前趋于完善。发展至今，胰岛素类似物由于结构改变，药代/药效动力学变化，在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险等方面，优于人胰岛素而被广泛应用于临床［2］，但医学从未停止研发的步伐，为了减少注射次数，优化降糖方案，提高患者胰岛素治疗的依从性，新近基础胰岛素周制剂应运而生。

1 基础胰岛素的出现

胰岛素的分泌包括基础胰岛素分泌和进餐时的胰岛素分泌，糖尿病患者的主要病理生理机制为胰岛素的分泌缺陷和（或）作用缺陷。高血糖是糖尿病的主要病理特征，将血糖控制在正常或接近正常范围可降低糖尿病患者微血管、大血管病变发生的风险［3-4］。随着病情进展，胰岛β 细胞功能逐渐减退，在其他治疗策略不能良好控制血糖时，胰岛素治疗就成为2 型糖尿病高血糖管理的主要手段［5］。胰岛素治疗原则在于尽量模拟生理性胰岛素分泌和作用［6］。基础胰岛素约占胰岛素全天分泌总量的50%［7］，能抑制肝脏糖原分解和糖异生、促进外周组织（肌肉、脂肪）摄取葡萄糖，而降低空腹血糖，维持葡萄糖稳态和调控葡萄糖代谢相关的生命活动。现有的基础胰岛素类似物能较好地模拟生理性基础胰岛素分泌模式，在剂量恰当的情况下，每日注射1 次基本能平稳控制基础（餐前）血糖水平，无明显的血药浓度峰值，低血糖（尤其夜间低血糖）风险低于传统的中、长效胰岛素［5-6］。基础胰岛素既可以与口服降糖药联合用于胰岛素起始治疗，也可以与餐时胰岛素联合用于强化降糖治疗［5,8］，或胰高糖素样肽受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）联合治疗［6］。2022美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）糖尿病医学诊疗标准［8］指出，基础胰岛素联用口服降糖药的是常用的胰岛素起始治疗方案。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［5］同样推荐，基础胰岛素是常用起始胰岛素治疗方案之一。

2 基础胰岛素的发展及未被满足的需求

为了研发出作用时间更长，疗效更平稳的基础胰岛素，随着DNA 重组技术的发展，人们不断尝试开发延长作用时间的胰岛素制剂。目前常用的延长胰岛素药代动力学的方法包括添加鱼精蛋白、改变等电点、脂肪酸酰化技术等［9-11］。

（1）添加鱼精蛋白。胰岛素中加鱼精蛋白通过其蛋白序列N 末端的多个碱性氨基酸能够与胰岛素形成络合物，降低溶解度以晶体形式形成沉淀，不仅可增加稳定性，而且延缓体内释放、吸收过程，使得胰岛素注射剂具有作用时间更长、疗效更稳定的优点［9］。如中效胰岛素（NPH，中性鱼精蛋白锌胰岛素），长效胰岛素（PZI，精蛋白锌胰岛素），但存在明显的吸收高峰，不能很好地模拟水平虽低但平稳持久的基础胰岛素分泌，且吸收模式的变异度大，易造成患者发生低血糖［12］。（2）改变等电点。使胰岛素分子结合更多带正电荷的氨基酸残基，等电点由pH 5.4 升高到接近中性，在人体pH 值接近中性的环境下，注射到皮下的胰岛素溶解度降低，以结晶形式存在，从而延缓吸收。如甘精胰岛素［10］。（3）脂肪酸酰化技术。在胰岛素分子上增加脂肪酸链，形成双六聚体或多六聚体长链，并可逆性结合血浆白蛋白，延缓胰岛素单体释放，从而延长其半衰期。如地特胰岛素、德谷胰岛素［11］。

基础胰岛素经过多次技术改进，在安全、平稳控制血糖中发挥了很大的作用。但中国2 型糖尿病患者仍存在起始基础胰岛素治疗时机较晚，起始剂量偏低且在起始治疗后剂量调整不足等问题，是导致胰岛素治疗后血糖控制不满意的重要原因［13］。研究表明，糖尿病患者不愿使用胰岛素的原因之一为害怕注射和（或）血糖监测频繁［14］。PURPOSE研究结果同样提示，58%的2 型糖尿病认为注射不方便，37%存在注射恐惧；医生也认为患者不接受注射治疗的原因是不方便（68.5%）、注射恐惧（66.5%）［15］。且随着糖尿病患者胰岛素注射及血糖监测次数的增加，胰岛素注射及血糖监测恐惧随之增加［16］。而目前基础胰岛素均为日制剂，需要每天一次注射，注射较为频繁，且每周需调整剂量2～3 次及多点血糖监测，患者依从性差，影响生活质量［17］。因此，需要研发注射次数少且不增加不良反应的胰岛素制剂，从而能够降低治疗负担，提高治疗依从性，促进血糖达标。

3 新型胰岛素周制剂应运而生

在GLP-1RA 周制剂成功用于治疗2型糖尿病患者的鼓舞下，研究人员开始研发一周一次的胰岛素制剂。目前在研但尚未上市的胰岛素周制剂有Icodec胰岛素（诺和诺德公司）、BIF LY3209590（礼来公司）、PE0139（美国PhaseBio 公司）、HM12460A（LAPS胰岛素）与HM12470（LAPS 胰岛素-115）（韩国韩美药业）、AB101（美国Antria/Rezolute 公司）、单链胰岛素Fc 融合变体（阿斯利康药业）和GZR4（中国甘李药业）［18］。目前，从发表的文献来看，Icodec胰岛素具有相对多的研究数据。

3.1 结构优化使胰岛素半衰期更长，满足一周给药需求

新型基础胰岛素周制剂Icodec 胰岛素是一种新型基础胰岛素类似物，延续脂肪酸酰化技术，改变氨基酸序列，通过连接子连接脂肪酸侧链，延长作用时间，每周注射一次，即可满足一周的基础胰岛素需求。Icodec 胰岛素在人胰岛素的分子结构中去除B30（B 链第30 位氨基酸苏氨酸），还在B29K（B 链第29 位的赖氨酸）处通过连接子连接了C20的脂肪酸链,获得了与白蛋白强而可逆的结合能力（约为地特胰岛素的9.5 倍）。同时，进行氨基酸替换A14E（A 链第14 位的酪氨酸替换为谷氨酸）、B16H（B 链第16 位的酪氨酸替换为组氨酸）、B25H（B 链第25 位的苯丙氨酸替换为组氨酸），这些替换增加分子稳定性、降低了酶对其降解作用，也降低胰岛素受体介导的清除作用，延长其半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替换增加了Icodec 的可溶性，制剂浓度达到700 U/mL（为甘精胰岛素100 U/mL的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰岛素每周一次注射剂量的体积与基础胰岛素每日一次注射剂量的体积相似。通过这些精准的化学修饰，Icodec 胰岛素在人体内的半衰期达到196 h、达到最大浓度中位时间为16 h［19］。皮下注射后，Icodec胰岛素六聚体解离为单体，进入到血液循环，与白蛋白强而可逆的结合，形成与白蛋白结合的循环库，并从中逐渐持续地释放。Icodec 胰岛素在给药3～4 次后达到稳定状态［20］。稳态下Icodec 每周给药，降糖疗效日间分布接近平均［21］。

体外的药理学研究表明，Icodec 胰岛素是一种人胰岛素受体（insulin receptor，IR）完全激动剂，其表现出与人胰岛素相同的作用模式，能够磷酸化IR 并刺激胞内信号通路（AKT 和ERK）［19］。功能试验证明，Icodec 胰岛素可引起与人胰岛素相同的代谢效应，包括脂肪细胞中的葡萄糖摄取和脂肪生成，以及刺激肝细胞中的糖原合成［19］。

3.2 Icodec 胰岛素的疗效和安全性

Icodec 胰岛素处于Ⅲ期临床试验阶段，尚未在国内外上市。I 期临床研究［19］显示出Icodec 胰岛素具有良好的耐受性，未观察到严重不良事件、严重低血糖事件或注射部位反应。为期26 周，评估Icodec 胰岛素在未使用过胰岛素的2 型糖尿病患者中的疗效和安全性的核心2 期临床试验（4383）［22］结果显示，Icodec 胰岛素组自基线到第26 周糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平变化，HbA1c 达标患者比例，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平变化，体重变化，低血糖发生率，与甘精胰岛素U100 组相似，但自基线到第26 周平均9 点自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）变化显著更优，估计治疗差异（estimated treatment differences，ETD）为-0.44 mmol/L，95CI［-0.78～-0.09］、葡萄糖目标范围（3.9～7.8 mmol/L）时间（time in range，TIR）增加78 min/d（ETD 5.4%，95CI［0.7～10.1］），胰岛素剂量减少约20%（ETD 0.81 U/d，95CI［0.69～0.94］）。另外一项2 期临床研究（4465）［23］，将205 例未使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者随机分为Icodec 胰岛素滴定A 组（目标为4.4～7.2 mmol/L，调整±21 U/周），Icodec 胰岛素滴定B 组（目标为4.4～7.2 mmol/L，调整±28 U/周），Icodec 滴定C 组（目标为3.9～6.0 mmol/L，调整±28 U/周）和甘精胰岛素U100 组（目标为4.4～7.2 mmol/L，调整±4 U/d）4 组，评价每周一次Icodec 胰岛素不同滴定方案与每日一次甘精胰岛素U100 治疗16 周后的疗效和安全性。结果显示，各组TIR 较基线明显改善，均＞70%，其中Icodec 滴定B 组TIR 显著优于甘精胰岛素U100 组，TIR 增加102 min/d；各组HbA1c 较基线改善（分别为-1.0%、-1.2%、-1.4%、-1.0%），Icodec 胰岛素滴定C 组HbA1c 改善显著优于甘精胰岛素U100 组（ETD -0.36%，95CI［-0.58～-0.14］）；各组治疗期间，有临床意义（血糖＜3.0 mmol/L）和严重低血糖（严重的认知障碍需要外部援助来恢复）事件数均较低。

另外一项2 期临床研究（4466）［24］，既往使用基础胰岛素血糖控制不佳的2 型糖尿病患者，转换为Icodec 胰岛素或甘精胰岛素U100，评估Icodec胰岛素两种不同的转换方案（使用100%负荷剂量组与不使用负荷剂量组）与甘精胰岛素U100 治疗16 周后的疗效和安全性。结果显示，与甘精胰岛素U100 组相比，Icodec 胰岛素负荷剂量组TIR 显著更优（ETD 7.88%，95CI［1.83～13.93］），HbA1c 水 平自基线变化更显著（ETD -0.23，95CI［0.49～0.02］），各组低血糖发生率都相似。

4 展望

胰岛素经过添加鱼精蛋白、改变等电点、脂肪酸酰化技术等多次变革，每一次变革，都为我们提供了更优化的胰岛素治疗方案。新型基础胰岛素周制剂Icodec 胰岛素延续脂肪酸酰化技术，改变氨基酸序列，通过连接子连接脂肪酸侧链，延长作用时间，每周一次注射，减少了注射次数，有利于提高患者依从性、降低治疗负担、优化血糖管理。无论是未使用胰岛素治疗的2 型糖尿病患者，还是已使用胰岛素治疗的2 型糖尿病患者，Icodec 胰岛素在达到良好血糖控制的同时低血糖风险低，有助于优化血糖管理。其他制药公司的胰岛素周制剂研究也在紧锣密鼓地进行中。当然，包含Icodec 胰岛素及其他胰岛素周制剂的疗效与安全性还需要在Ⅲ期临床研究及可以预见的未来上市后进行进一步验证，但未来可期。