炎症因子与先天性心脏病患儿肺动脉高压关系的研究进展

孙晔，杨蕊华

(山西省儿童医院(山西省妇幼保健院)心血管风湿科，太原 030000)

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)作为婴幼儿先天畸形的常见类型，其病因复杂，多认为与遗传、射线辐射等因素有关。相关研究发现，妊娠期前3个月内感染风疹病毒会增加胎儿患CHD的风险[1]。据报道，新生活婴的CHD发病率为0.4%～1%，且近年来发病率逐年升高[2]。CHD发展过程中，心排血量的减少、心脏负荷的加重以及肺循环血流量的增加，导致肺平均动脉压升高，从而引发肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)[3]。而PH会促使肺小动脉反射性收缩，进一步导致心回血量增加，从而加重CHD患者的心脏负担，增加右心衰竭发生风险[4]。同时，PH为无法治愈的进行性疾病，CHD患儿并发PH需长期接受治疗。据报道，未接受治疗的PH患儿5年生存率仅为34%[5]。有报道认为，CHD患儿PH的发生机制与肺血管炎症反应相关[6]。CHD患者血管血流量减少会导致内皮细胞缺血坏死，进而促进炎症因子释放，而炎症因子会进一步促进氧化应激产物生成，损伤肺血管内皮细胞，减少一氧化氮、前列环素等扩血管因子生成，从而促进血管收缩，导致PH发生[7]。有报道指出，白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子均参与肺血管炎症反应，促进PH的发生与发展[8]。现就炎症因子与CHD患儿PH关系的研究进展进行综述，以指导未来针对性干预以预防PH发生。

1 CHD患儿PH的发生机制

目前，CHD并发PH的机制尚未完全明确，多认为与肺血管壁重构、血管收缩、血栓形成等有关[9-12]。CHD血流动力学异常会刺激血管内壁，损伤血管内皮细胞，进而促进多种缩血管因子释放，增强肺血管反应性，导致肺血管内皮功能紊乱，增加肺血管重构风险[9]。同时，肺血管收缩因子与舒张因子表达失衡，肺循环血流量增加，导致肺动脉平滑肌细胞增殖，促进胶原纤维、弹力纤维等细胞外基质生成，而此类基质会沉积在肺动脉壁，造成肺血管内膜增厚，肺血管重构[10]。研究发现，在肺血管内血栓形成过程中，炎症因子起重要推动作用[11]。CHD所致血管内皮细胞坏死会促使炎症因子生成，而炎症因子会刺激、损伤肺血管内皮细胞，导致内皮细胞失调，从而导致血栓调节素、P-选择素等物质分泌增加，凝血活性提高，促进血栓形成，进而导致PH[12]。此外，CHD血管长期缺氧会刺激促红细胞生成素生成，血液黏稠度增加，从而导致肺动脉压力升高，引发PH[13]。

2 炎症因子与CHD患儿PH的关系

与CHD患儿PH有关的炎症因子较多，如IL-6、TNF-α、C反应蛋白(C-reaction protein，CRP)等，不同炎症因子虽发挥作用的机制不同，但多种炎症因子可能协同发挥作用，促进PH发生。因此，分析各炎症因子与CHD患儿PH的关系十分重要，或可对CHD患儿PH的预防、治疗方案的拟定及治疗效果的检测有重要意义。

2.1IL-6 IL-6是一种多功能细胞因子，主要由单核巨噬细胞、B细胞、血管内皮细胞等生成，可调节多种细胞的生长与分化过程，且可调节免疫应答，参与机体炎症反应[14]。据报道，IL-6通过与IL-6受体结合，促使B淋巴细胞释放炎症介质，引发炎症性疾病[15]。研究发现，在PH发生过程中，IL-6会刺激肺血管平滑肌细胞，提高平滑肌细胞增殖活性，促进平滑肌细胞释放炎症因子，诱导炎症细胞聚集形成炎症级联效应，且IL-6通过激活酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶信号通路，促使肺血管内皮细胞转分化为血管平滑肌细胞，增加平滑肌细胞数量，加速肺血管平滑肌细胞的增殖与迁移，促进肺血管重构[16]。同时，IL-6会促使肺动脉肌型化，损伤肺血管内皮结构，造成血管内膜闭塞性病变，导致肺管腔狭窄、肺血管阻力升高，引发PH[17]。李雪英等[18]研究指出，IL-6是导致PH发生及血液高凝的重要因素。张艳梅和金强[19]的研究发现，通过药物干预下调PH大鼠肺组织中的IL-6可改善肺小血管肌化程度，降低肺动脉压力，抑制血管重构。IL-6在PH发生过程发挥重要作用，但其他促炎因子在PH发生过程中的作用是否高于IL-6尚未明确。此外，上述研究均为观察IL-6促炎作用对PH的影响，未来仍需深入研究以明确IL-6与CHD患儿PH的关系。

2.2TNF-α TNF-α是一种由肺泡上皮细胞、巨噬细胞等释放的炎症因子，其可促进IL-6、IL-8等前炎症因子释放，参与机体炎症反应[20]。据报道，TNF-α对肺循环具有较强的调节作用，其过表达会增强肺血管反应性，抑制肺血管平滑肌释放前列腺素，促进血小板活化和肺血管收缩；TNF-α还可诱导外周血巨噬细胞和基质金属蛋白酶9/12等生成，促使平滑肌细胞分裂原与血管内皮生长因子释放，加速血管平滑肌细胞与血管内皮细胞迁移、增殖，导致肺血管重构，引发PH[21]。宁巧明等[22]研究发现，TNF-α与CHD患者PH的发生密切相关，且PH程度越重，TNF-α水平越高。张俊志等[23]研究表明，先天性体-肺分流PH大鼠血浆及肺组织中TNF-α的表达显著升高，且TNF-α参与肺血管重构过程，未来可考虑将TNF-α作为判断先天性体-肺分流PH严重程度的重要标志物之一。综上可知，TNF-α升高不仅会引发PH，还可能会促使疾病进展，加重病情，可考虑通过检测TNF-α水平评估PH严重程度。未来仍需开展进一步的研究，探讨TNF-α与CHD患儿PH的关系及TNF-α预测PH发生的效能，以辅助评估PH发生风险。

2.3CRP CRP是由肝细胞分泌的蛋白质，具有激活补体、增强吞噬细胞吞噬功能的作用，可清除机体坏死、凋亡的细胞组织及入侵的微生物。通常情况下，CRP水平较低，但在感染或组织损伤刺激下，血浆CRP水平显著升高[24]。CRP作为反映机体炎症及组织损伤程度的标志物之一，起初并不认为其参与PH的发展，但近年研究发现，CRP过表达可增加肾小球膜细胞内钙离子水平，引起肺血管内皮细胞损伤；CRP还可激活核因子κB信号通路，促进血管收缩因子释放，促使肺动脉血管收缩[25]。同时，CRP可直接与细胞膜结合，损伤肺血管内皮细胞，降低一氧化氮合酶活性，促使血管平滑肌细胞增殖及内膜新生，导致肺血管重构，引发PH[26]。苏建军和韩允[27]的研究显示，CHD合并PH患儿血清CRP水平显著升高，且患儿CRP水平与肺动脉舒张压、肺动脉收缩压及肺动脉平均压均呈正相关。陈雨华等[28]研究指出，PH患儿血清CRP的水平较高，且CRP诊断小儿PH有一定应用价值，CRP阈值为6.6 mg/L时，诊断PH的受试者工作特征曲线下面积为0.983。综上可知，CRP水平与PH有关，未来可能作为诊断、评估PH严重程度的生物学指标之一。但上述研究并未比较CHD合并PH患儿与单纯CHD患儿血清CRP水平的差异，且未直接阐述CRP对PH发生的影响，研究结果仍存在一定局限性，未来仍需进一步研究CRP在PH发生过程中的作用。

2.4内皮素-1 内皮素-1作为促血管收缩因子，通过与靶细胞膜上的内皮素受体结合，激活鸟苷酸环化酶与钙离子通道，提高细胞内钙离子水平，引起血管收缩[29]。报道指出，内皮素-1通过诱导Ras、C-myc等基因表达，促进血管平滑肌细胞增殖、分裂，且可促使肺成纤维细胞迁移至肺动脉血管外膜，导致肺血管重构；此外，内皮素-1还可促进醛固酮分泌，增加肺循环血量与肺循环容量，加重肺负荷，引发PH[30]。杨海娟和许泽辉[31]研究显示，内皮素-1水平与PH患儿肺动脉收缩压有关，随着肺动脉收缩压的升高，患儿血清内皮素-1水平显著升高。综上可知，内皮素-1表达增加可能促进患儿病情进展，导致肺动脉收缩压升高，未来可考虑将内皮素-1作为评估PH病情进展的指标。李加新等[32]研究发现，CHD合并PH患儿血清内皮素-1水平高于单纯CHD患儿及健康儿童，且内皮素-1水平与CHD合并PH患儿肺动脉压力有关，而肺动脉压会随着内皮素-1水平的升高而升高。由此可知，内皮素-1参与CHD患儿PH的形成与发展，但上述研究并未分析内皮素-1预测CHD患儿PH发生风险的价值，且未明确内皮素-1的临界值，无法为临床早期针对性地干预PH提供可行性参考，因此，未来仍需开展针对内皮素-1预测CHD患儿PH发生风险效能的相关研究，以进一步明确内皮素-1对预防CHD患儿PH发生的指导意义。

2.5血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Hcy是一种新型炎症因子，是蛋氨酸与半胱氨酸代谢的中间产物。通常情况下Hcy在体内会被分解、代谢，维持在低水平，但血管损伤或其他因素会影响Hcy代谢，导致Hcy水平堆积升高[33]。研究发现，Hcy利用自身氧化作用可促进过氧化氢自由基、羟自由基等物质生成，损伤血管内皮细胞，降低一氧化氮活性，阻滞前列腺素合成，导致血管张力调节障碍[34]。另有研究指出，Hcy可阻止精氨酸转运，造成一氧化氮合酶解偶联，引发机体氧化应激反应，导致血管内皮功能障碍，且会促使血管平滑肌细胞DNA合成，导致血管内膜增厚，血管舒张功能减弱，血管压力增加；Hcy还可促进胶原基质生成，造成动脉血管壁重构，血管弹性系数降低，从而增加体循环阻力，导致肺动脉升高，引发PH[35]。董彦博等[36]研究发现，Hcy是影响左向右分流型CHD发生PH的重要因素，Hcy水平与肺动脉压力呈正相关。杨荣松等[37]研究指出，CHD合并PH患儿有高Hcy倾向，且通过检测血清Hcy水平可判断患儿病情严重程度。综上可知，Hcy水平升高会促使CHD并发PH，并加重疾病进展，未来可通过动态观察Hcy水平评估疾病进展情况，且可将Hcy作为CHD合并PH患儿的治疗靶点，通过下调Hcy水平遏制疾病进展。但上述研究均未分析Hcy鉴别PH病情严重程度的价值，且未分析Hcy预测CHD患儿PH发生风险，研究结果存在局限性，未来仍需进一步研究加以验证。

2.6IL-13 IL-13是由激活的T细胞、部分活化的单核细胞分泌的炎症因子，属于趋化因子家族，可与血细胞生长因子相互作用，激活、调节免疫细胞，且可介导T细胞、B细胞活化与增殖，参与机体炎症反应[38]。据报道，IL-13可通过多条受体-信号通路促进血管内皮细胞增殖、血栓形成、肺动脉内膜增厚、肺血管阻力增加，造成肺动脉压升高[39]。同时，IL-13还可协同TNF-α、转化生长因子-β等激活促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶信号通路，促进信号转导及转录活化因子-6磷酸化，诱导平滑肌细胞中嗜酸粒细胞趋化因子配体11生成，引发成纤维细胞、嗜酸粒细胞炎症反应，导致血管重构，引发PH[40]。张玲玉和叶鹏[41]研究指出，IL-13受体系统失调造成的IL-13表达异常与PH发生有关，且IL-13异常表达造成的肺血管重构、平滑肌细胞肥厚可作为PH新的病理机制。上述研究虽证实IL-13可能与PH有关，但目前关于CHD合并PH患儿IL-13表达水平的相关研究较少，且有关IL-13引发PH的具体机制尚未阐明。未来仍需进一步研究IL-13与CHD患儿PH发生、发展的关系，为未来PH预防及治疗提供新的靶点。

2.7IL-33 IL-33是IL-1家族的一个多功能细胞因子，主要通过结合生长刺激表达基因2蛋白受体发挥生物学效应，可调节辅助性T细胞2免疫反应，促进多种炎症因子生成，并调节细胞转录过程以及细胞的分化与生长[42]。研究发现，IL-33能刺激巨噬细胞表面表达生长刺激表达基因2蛋白，促进IL-13分泌，并促使IL-13介导巨噬细胞极化，促进嗜酸粒细胞趋化因子配体17/24等生成，引发血管炎症反应，损伤血管内皮细胞，导致血管收缩功能异常[43]。另有研究表明，IL-33可活化巨噬细胞核因子κB信号通路，促进促炎因子人巨噬细胞趋化蛋白-1、IL-1β等生成，加重肺血管炎症反应，导致肺动脉血管重构，引发PH[44]。郭微微等[45]研究表明，PH患者IL-33及其他炎症因子水平显著高于健康人，且IL-33是参与PH形成的重要炎症因子。根据上述研究可知，IL-33介导的血管炎症反应会促使PH发生，但此项研究并未分析IL-33与PH患者肺动脉压力的关系，无法明确IL-33是否会导致疾病进展，且研究中比较PH患者与健康人IL-33水平时未排除PH导致IL-33水平升高的因素，因此研究结果存在局限性。未来研究应重点分析IL-33与CHD患儿PH发生的关系及IL-33与肺动脉压力的关系，并尽可能排除相关影响因素，确保研究结果的可靠性，进一步阐明IL-33在CHD患儿PH发生中的作用机制。

3 小 结

CHD患儿PH可增加心脏负担，增加右心衰竭发生风险，患儿需长期接受治疗，即便如此PH的致残致死率仍较高，因此寻找与CHD患儿PH发生的相关指标十分必要。近年来炎症因子与CHD患儿PH的关系备受关注，现已明确IL-6、TNF-α、CRP、内皮素-1、Hcy、IL-13、IL-33等炎症因子表达的增加会引发肺血管炎症反应，导致肺血管重构，从而促进PH的发生与发展。炎症因子种类较多，且作用机制不同，未来仍需开展炎症因子与CHD患儿PH关系的大规模临床研究，以明确更多可能的炎症因子，从而指导临床早期预防与治疗PH，进而改善CHD预后，提高患儿生活质量。