生酮饮食与临床常见疾病关系的研究进展

赵莎莎，吴丽，张以婧，方程娴，张函琪，王佳盈，包嘉琪，丁梦梅，吴立山，叶绪富，罗骏杰，魏华

(1.宁波卫生职业技术学院，浙江 宁波 315100； 2.美康生物科技股份有限公司，浙江 宁波 315104；3.宁波海尔施医学检验所有限公司，浙江 宁波 315899； 4.浙江药科职业大学，浙江 宁波 315599)

随着人们生活方式的改变和人口老龄化的加剧，肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病等的发病率和病死率也在逐年升高。药物在治疗这些疾病的同时会对机体造成一定损伤，如产生耐药、引起肝肾功能异常、刺激消化道黏膜。饮食调整在临床疾病治疗中具有辅助作用，如生酮饮食是一种含有高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白的饮食方式。1921年，生酮饮食被认为是一种能够辅助治疗癫痫的方法[1]。1996年后，生酮饮食作为一种辅助治疗癫痫的有效疗法在世界范围内广泛应用。近年的研究发现，生酮饮食的适用范围越来越广泛，对肺癌[2]、颅脑恶性肿瘤[3]、子宫内膜癌[4]、高原低氧环境下神经元损伤[5]、癫痫[6]、创伤性颅脑损伤[7]、哮喘[8]、代谢综合征[9]、阿尔茨海默病[10]等具有辅助治疗作用。目前，生酮饮食在动物模型上取得较好的疗效，国内外均有生酮饮食在多种疾病中应用的报道，但生酮饮食与临床常见疾病的关系仍需深入研究。现就生酮饮食与临床常见疾病关系的研究进展予以综述。

1 生酮饮食的概述

生酮饮食是以生成酮体作为替代能量的饮食方式，含有较低的碳水化合物和适量的蛋白质。生酮状态下，机体切换为以脂肪分解为主的供能模式。酮体在机体内易运输，可在线粒体内膜以及血中转运，且不需要载体，能够节省葡萄糖为大脑提供能量，减少机体对葡萄糖的需求[11]。临床上，中链脂肪酸是生酮饮食的主要供能来源，其中包括中链三酰甘油生酮饮食、改良阿特金斯饮食和低血糖指数治疗生酮饮食[12]。目前生酮饮食可用于肺癌[2]、颅脑恶性肿瘤[3]等的辅助治疗，对代谢性疾病及阿尔茨海默病[10]等也有一定效果。

2 生酮饮食对临床常见疾病的影响

2.1生酮饮食与常见的恶性肿瘤 目前有大量的动物实验及临床试验结果提示，生酮饮食能够抑制常见恶性肿瘤(包括肺癌、颅脑恶性肿瘤、子宫内膜癌)的生长，但具体作用机制尚需深入研究。

放疗作为肺癌最常用的治疗方法之一存在多种不良反应，生酮饮食与放疗结合可以更好地抑制肿瘤生长。张凡等[2]将接种了人肺癌细胞的裸鼠分为标准饮食组和生酮饮食组，并记录裸鼠皮下移植瘤的发展情况，结果显示，与标准饮食组相比，生酮饮食组裸鼠血酮水平明显升高，且裸鼠体重减轻、移植瘤生长缓慢，移植瘤的生长被抑制。Allen等[13]研究发现，生酮饮食联合放疗导致脂质过氧化所介导的肿瘤细胞氧化损伤增加，使得肿瘤对放疗的敏感性增强，进而抑制肿瘤生长。因此，生酮饮食联合放疗应用于肺癌治疗具有积极作用。

近年来，颅脑恶性肿瘤的发病率明显升高，其不良结果严重影响患者的生活质量。生酮饮食可抑制颅脑恶性肿瘤生长。Champ等[14]对6例Ⅲ～Ⅳ级多形性胶质母细胞瘤患者采用生酮饮食联合放化疗，其中4例患者生存时间较长。生酮饮食通过抗肿瘤血管形成和肿瘤细胞侵袭等机制影响脑胶质瘤的生存[1]。

神经母细胞瘤是一种源自交感神经系统的神经内分泌性肿瘤，在儿童期最常见，占所有儿童癌症死亡人数的15%[15]。贺娇娇等[3]将人神经母细胞瘤细胞株SH-SY-5Y皮下移植瘤接种于雌性裸鼠，将含有移植瘤的裸鼠随机分为标准饮食组与生酮饮食组，结果显示，与标准饮食组相比，生酮饮食组裸鼠血糖降低、体重减轻、移植瘤的体积减小、自噬体增多，且存活期明显延长，表明生酮饮食可明显抑制肿瘤生长。

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一[16]，严重影响女性的生育功能，生酮饮食对抑制子宫内膜癌的生长有积极作用。王丽莉等[4]将注射子宫内膜癌细胞悬液的裸鼠分为标准饮食组和生酮饮食组，观察肿瘤生长情况，结果表明，与标准饮食组相比，生酮饮食组裸鼠的血糖和重量降低、肿瘤体积减小、血酮升高，提示生酮饮食可抑制人子宫内膜癌的生长。Cohen等[17]研究发现，卵巢癌或子宫内膜癌患者采用生酮饮食后，情绪问题和失眠问题均得到改善，对食物特别是甜食的渴望降低。

2.2生酮饮食与常见的神经系统疾病 生酮饮食对高原低氧环境下神经元损伤、癫痫、创伤性颅脑损伤、阿尔茨海默病等具有一定改善作用，其影响效果也受到越来越多的关注。

研究发现，当受试人群从平原地区进入高原地区时，机体脑组织发生缺氧，造成不同程度的脑损伤和认知损伤[18]。研究表明，高原低氧环境可导致人体感知、判断和记忆力等认知功能受损[19]。Zhao等[5]研究表明，生酮饮食通过增加组蛋白乙酰化修饰来改善低氧认知功能障碍。钟婷等[20]将C57BL/6小鼠随机分为低氧对照组和低氧生酮组，分别给予3周标准饮食组和生酮饮食饮食，并置于低压氧舱中。结果表明，与低氧对照组相比，低氧生酮组细胞数量增多，排列整齐，脑组织线粒体的耗氧率明显升高，其机制可能是通过提高线粒体的氧化呼吸能力，改善线粒体做功，减轻神经元损伤。

目前饮食疗法是治疗癫痫的主要治疗方法，可抑制癫痫发作。梁燕等[6]将90例难治性癫痫患儿分为两组，对照组患儿实施抗癫痫治疗,联合组在对照组基础上加用生酮饮食疗法，治疗6个月后发现联合组患儿癫痫的发作频率降低，可见生酮饮食对难治性癫痫有较好的疗效。Roehl等[21]对55例癫痫患者进行了为期3个月的生酮饮食治疗，其中76%的患者癫痫发作频率明显下降。结节性硬化症是癫痫发作的常见症状，Yamada等[22]应用生酮饮食治疗12例结节性硬化患者，干预治疗6个月后，患者癫痫发作次数均减少，42%的患者可以完全控制发作，仅1例患者无效，表明生酮饮食可抑制癫痫发作。

创伤性颅脑损伤所带来的危害已引起普遍关注。创伤性颅脑损伤是指外力作用于头部所致的颅骨、脑膜等部位的机械形变损伤[23]。颅脑损伤后葡萄糖代谢减少[24]，此时脑部的主要供能物质是酮体，所以酮体含量的增加有利于减轻脑损伤。钟务招等[7]建立了自由落体创伤性颅脑损伤模型，进行生酮饮食与正常饮食的实验观察，发现生酮饮食可通过改善脑部水肿情况发挥保护作用。

生酮饮食属于膳食营养干预疗法的一种，能够减轻阿尔茨海默病患者脑组织损伤。研究发现，氧磷酶-1、超氧化物歧化酶具有抗氧化和抗炎作用，对脑神经具有一定的保护效应[25-26]。β淀粉样蛋白1～42(β-amyloid 1～42，Aβ1～42)单体在聚集的过程中会在脑中沉积并产生淀粉样斑块等，具有巨大毒性，影响阿尔茨海默病患者脑功能[27]。张营丽等[10]将70例老年痴呆患者随机分为两组，其中试验组进行生酮饮食干预，对照组进行正常饮食干预，结果显示试验组血清Aβ1～42、Tau蛋白水平低于对照组，血清氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平高于对照组，表明生酮饮食通过降低Aβ1～42、Tau蛋白水平，增加氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平，从而减轻患者脑损伤。

2.3生酮饮食与常见的内分泌性疾病 随着生酮饮食形式与内容的不断完善，其在常见的内分泌性疾病(如糖尿病、多囊卵巢综合征)中也取得了很好的效果。

糖尿病是一种慢性进行性疾病，需要长期药物或胰岛素治疗。生酮饮食是一种安全有效的低碳水化合物饮食，可作为2型糖尿病患者的主要饮食治疗方法，可减轻体重、降低血糖[28]。Saslow等[9]对超重的2型糖尿病患者采用中等碳水化合物、低热量、低脂肪饮食和生酮饮食治疗，结果显示，与中等碳水化合物、低热量、低脂肪饮食组相比，生酮饮食组患者糖化血红蛋白降低，体重减轻。Poplawski等[29]研究发现，1型糖尿病小鼠在生酮饮食喂饲下血清D3-羟丁酸增加、血糖降低、体重减轻。另有研究显示，生酮饮食能够有效降低糖尿病患者糖化血红蛋白水平、减轻体重以及减少药物对机体的影响[30]。

多囊卵巢综合征是育龄期女性最常见的内分泌疾病，以生殖障碍、内分泌异常、代谢紊乱等为主要特征，不仅影响患者的生育能力，还对孕期和子代健康造成影响[31]。通过饮食调整等方式干预来减轻体重，改善高雄激素血症，胰岛素抵抗，促进排卵，调节月经，提高受孕率，是多囊卵巢综合征首选的基础治疗措施[32]。临床研究发现，生酮饮食干预能降低多囊卵巢综合征患者雄激素水平，改善糖脂代谢，调理不孕状态[33]。《生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2018年版)》指出[34]，生酮饮食可通过抑制食欲、糖异生加大能量消耗等降低患者体重。提示生酮饮食能够有效降低肥胖多囊卵巢综合征患者体重，改善胰岛素抵抗，调节激素水平。

3 生酮饮食在常见疾病治疗中的相关作用机制

生酮饮食可通过增加氧化应激作用、降低肿瘤细胞中葡萄糖浓度和葡萄糖转运蛋白1的表达水平、减少炎症应答、提高线粒体氧化等机制在疾病治疗中发挥作用。

3.1增加氧化应激作用 线粒体是多数细胞脂肪酸氧化产生活性氧的主要场所，在生酮饮食中，正常细胞主要依赖于线粒体对脂肪酸的氧化来获取能量[35]。正常情况下，活性氧维持在稳定范围内，但肿瘤细胞中的线粒体电子传输链功能失调，导致这些电子传输链生成的活性氧增多。如果活性氧水平不断增加，肿瘤细胞将会因代谢氧化应激作用增加而凋亡[36]。肿瘤细胞被认为存在慢性代谢氧化应激状态，主要通过葡萄糖的代谢来获取能量和抵消线粒体产生的活性氧[35]。生酮饮食可减少葡萄糖能量的供应和肿瘤细胞依靠葡萄糖的代谢所产生的能量，从而增强肿瘤细胞氧化应激效应，抑制肿瘤细胞增殖。黄宁宁[37]研究发现，D-β-羟丁酸可通过调节线粒体呼吸链上线粒体复合体Ⅰ和线粒体复合体Ⅱ的表达，减少活性氧的产生，对正常细胞起保护作用。张凡等[38]认为生酮饮食可减少活性氧的产生，保护正常细胞免受氧化刺激损伤，而肿瘤细胞不能有效地代谢酮体，因此，酮体不会对肿瘤细胞起到保护作用。相反，生酮饮食会加剧肿瘤细胞代谢中的氧化应激，进一步促进肿瘤细胞死亡。

3.2降低肿瘤细胞中葡萄糖浓度和葡萄糖转运蛋白1的表达水平 生酮饮食可增加酮体生成，降低血糖水平，从而达到抗肿瘤的目的[34]。葡萄糖为肿瘤细胞生存提供能量物质，通过加快糖酵解速率、提高葡萄糖转运速度等方式获得更多能量以满足其生长，其生长速度与葡萄糖的浓度成正比[39-40]。Champ等[14]观察多形性胶质母细胞瘤患者在放化疗期间血糖变化，发现接受生酮饮食的患者血糖水平明显下降。肿瘤细胞需要葡萄糖为其提供能量，葡萄糖减少时，正常细胞葡萄糖转运蛋白1表达水平升高，而肿瘤细胞葡萄糖转运蛋白1的表达水平降低，肿瘤细胞利用的葡萄糖量减少[41]。在生酮饮食的情况下，肿瘤细胞与正常细胞竞争有限的葡萄糖能量，导致肿瘤细胞生存环境中葡萄糖浓度降低，肿瘤细胞葡萄糖转运蛋白1的表达被抑制，最终导致肿瘤细胞无法获得充足的能量而死亡。

3.3减少炎症应答 生酮饮食可以通过减少先天淋巴细胞的数量和改变肠道菌群的组成来减轻炎症反应。哮喘患者在低浓度变应原的作用下，支气管会发生较长时间且较强烈的炎症反应，先天淋巴细胞被激活，快速修复由病原体或增加的有害物质所造成的损害，同时黏液也会增加，导致呼吸困难。生酮饮食可减轻哮喘症状，减少体内的先天淋巴细胞，减轻炎症反应[8]。研究发现含有不饱和脂肪和高质量的植物蛋白饮食可以维持正常的肠道功能[42]。研究发现，生酮饮食不仅消耗更多的能量，酮体乙酰乙酸和β-羟丁酸水平升高还会改变肠道菌群的组成，其中双歧杆菌属下降低最明显[43]。生酮饮食产生的β-羟丁酸通过抑制肠道内的双歧杆菌降低肠道内Th17细胞的比例，但不会改变其他免疫细胞，调控宿主的免疫反应，从而减少炎症应答。肠道微生物群的生酮饮食特异性变化与促炎性辅助性T细胞17减少有关[44]。

3.4提高线粒体的氧化 生酮饮食在线粒体氧化研究方面也取得一定进展。钟婷等[20]发现在生酮低氧的环境下海马组织线粒体的耗氧率有所增加。在低氧环境下，线粒体氧化磷酸化和电子链的传递受到限制，导致ATP产生减少，细胞凋亡[45]。因此，生酮饮食可以提高低氧环境下线粒体氧化呼吸能力，减少神经系统损伤。Guo等[46]在缺血性脑病模型中发现，生酮饮食可保护线粒体的完整性，提高线粒体的氧化，从而发挥神经保护作用。生酮饮食可维护线粒体的完整性，加强线粒体的氧化能力，减轻脑损伤，发挥对脑组织的保护作用[20]。

3.5增加细胞供能 正常饮食条件下，机体酮体水平较低，但在长时间的空腹状态下，酮体水平升高，可以通过单羧酸转运体进入血脑屏障，以保障大脑在代谢过程中的能量需求，但酮体过多会导致酮症酸中毒[47]。当大脑葡萄糖供应不足时，酮体作为一种替代能源，在单羧酸盐转运子的作用下转运至大脑，为大脑中的星形胶质细胞等提供能量[47]。生酮饮食导致人体内葡萄糖和ATP生成量减少，胰岛素受体的敏感性升高，促进腺苷一磷酸活化的蛋白激酶的磷酸化。腺苷一磷酸活化的蛋白激酶对细胞和机体能量代谢具有一定调节作用，ATP水平下降时，细胞中能量发生变化，影响能量分解与合成代谢，保证细胞能量的供应[48]。

4 生酮饮食的不良影响

生酮饮食的不良结果(如短时间内的身体不适、安全性)仍需要深入研究。依从性是指患者依从治疗计划的程度，人体适应生酮饮食通常需要 4～8周，在适应前，由于机体的代谢模式突然改变，需要时间来适应代谢模式的改变。代谢转换过程中会出现类似流感的症状，从而导致身体不适，引起头晕、疲劳、运动耐受不良等症状[49]。

生酮饮食在抗肿瘤临床应用方面取得了较好的疗效，可以提高患者生活质量。但生酮饮食可导致糖尿病患者出现脂肪肝、心肌肥大等症状，也会出现酮症酸中毒及膳食纤维缺乏导致的结直肠癌等症状。研究发现，长期生酮饮食可加剧糖尿病患者脂质蓄积和肝脂肪变性[50]。Abdurrachim等[51]采用超极化13C丁酸酯、乙酸乙酯和丙酮酸探针研究瘦型糖尿病大鼠应用生酮饮食干预62周后的心脏代谢情况，发现生酮饮食可诱导心肌肥大、心肌脂质和胶原含量增高。由于生酮饮食是高脂肪、低碳水的摄入方式，当摄取过多的脂肪时，大量的脂肪被分解，使酮体水平增高，一部分酮体从尿液排出，从而导致酮尿。

生酮饮食导致膳食纤维摄入量减少。膳食纤维是一种主要来源于植物多糖，在食物中不被小肠消化和吸收、在结直肠中可被发酵的化合物，是食物中必不可少的营养成分，对人体健康具有重要作用[52]。Aune等[53]分析发现，与摄入较低膳食纤维人群相比，摄入足够膳食纤维的人群结直肠癌发生风险显著下降，其中不同类型纤维的保护效果不同。郝光伟等[54]发现在生酮饮食的影响下，裸鼠的皮下移植瘤生长缓慢，但肿瘤坏死面积明显增大。虽然生酮饮食具有抗肿瘤作用，但其安全性仍需要探究。

5 结 语

生酮饮食对多种疾病(如肿瘤、糖尿病、哮喘)有较好的治疗效果。其作用机制复杂，在肿瘤方面，可通过增强氧化应激、细胞自噬、降低血糖和葡萄糖转运蛋白1的表达水平等作用来抑制肿瘤生长。在神经系统疾病方面，可通过抑制机体炎症反应、增强线粒体功能、改善氧化应激等作用来发挥神经系统保护作用。生酮饮食作为一种辅助饮食治疗方法，具有重要的临床应用价值，建议深入研究其相关作用机制。但其安全性仍需进一步评估，患者在使用过程中应严格遵照医嘱执行，发现问题及时调整治疗方案，以降低机体损伤，达到最佳治疗效果。