小细胞肺癌免疫治疗的临床研究进展

陈天才

（广西医科大学附属武鸣医院 肿瘤内科，广西 南宁 530100）

0 引言

依照肺癌病理类型可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）[1]，其中SCLC占比为15%～20%，其倍增时间短、增殖比率高及较早发生转移，大约70%的SCLC患者诊断时已发生远处转移，SCLC对化疗和放疗都高度敏感，不过即使给予治疗，5年生存率不足2%[2]。目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗成为一线治疗ES-SCLC的新标准[3-4]。

1 ICIs治疗的基本原理

研究发现，可以通过调节T细胞功能来抑制肿瘤，T细胞上有多种受体可以作为免疫治疗的靶点，作用于激活型受体，T细胞产生免疫功能，但是抑制型受体被激活后，T细胞的功能就会下降，杀伤肿瘤细胞的功能下降[5]。在T细胞表面，一些其他因子如PD-1也慢慢活跃，到细胞表面，另外，肿瘤细胞微环境中会表达另一种分子PD-L1，这些因子作用于T细胞的负性因子，使其失去识别肿瘤细胞的功能，免疫功能不能发挥作用[6-7]。

2 SCLC免疫治疗临床研究进展

2.1 一线治疗

一线治疗中，SCLC因其对化学疗法的敏感性可导致治疗期间大量肿瘤细胞死亡和新抗原释放，理论上，ICI与化疗联合可成为一种有效的治疗方法[8]。目前有三项临床试验用于广泛期SCLC的研究。2018年，IMPower133试验在广泛期SCLC患者中评估了阿替利珠单抗（Atezolizumab）加化疗的疗效，研究共403例患者，其中201例为化疗联合阿替利珠单抗组，202例为化疗联合安慰剂组，随访中位时间为23个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为12.3个月和10.3个月（HR 0.76，95%CI 0.60～0.95），阿替利珠单抗组的中位PFS也更长（5.2个月vs 4.3个月；疾病进展或死亡的HR 0.77，95%CI 0.62～0.96），两组任何级别毒性的发生率相近，≥3级毒性的发生率均为58%。PD-L1免疫组化或基于血液（循环肿瘤DNA）的肿瘤突变负担均不是有预测意义的生物标志物。

其他联合方案，KEYNOTE604是一项随机、安慰剂对照试验，纳入453例初治ES-SCLC患者，在4个周期的铂类-依托泊苷基础上加用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）并继续使用此单抗治疗最多35个周期，结果改善了PFS（12个月PFS：帕博利珠单抗+化疗组13.6%vs安慰剂+化疗组3.1%；HR 0.75，95%CI 0.61～0.91），虽然帕博利珠单抗+化疗提高了OS，但没有达到统计学意义界值（24个月OS 23%vs11%；HR 0.80，95%CI 0.64～0.98）。帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组相比，任何原因所致3～4级不良事件发生率分别为75%和77%，5级不良事件发生率分别为6.3%和5.4%[9]。该研究表明，在铂类-依托泊苷基础上加用抗PD-L1抗体帕博利珠单抗能改善PFS，但没有改善OS。

2.2 维持治疗

依托泊苷+铂类一线化疗后，序贯PD-1/PD-L1抑制剂单药维持治疗称为免疫维持治疗，目前有两项临床研究。一项小样本、单臂的探索性研究（NCT 02359019）评估了Pembrolizumab在SCLC维持治疗中的作用，该研究纳入了45例经4～6个周期化疗（含铂药物和依托泊苷）后无疾病进展的患者，在化疗结束后的8周内给予维持使用Pembrolizumab，结果显示，患者的中位PFS和OS分别为1.4个月和9.6个月，1年PFS率和OS率分别为13%和37%[10]。因此Pembrolizumab进行维持治疗不能改善患者预后。

2.3 二线及以上治疗

拓扑替康是SCLC二线标准治疗方案，ORR为24%，mPFS为3.9个月，mOS为5.8个月，疗效有限，因此寄希望于免疫治疗能够改善SCLC二线治疗的窘境[11]。但遗憾的是，目前无PD-1/PD-L1抑制剂在二线免疫治疗适应证的相关推荐。CheckMate331是一项探索Nivolumab单药与化疗在ES-SCLC二线治疗的疗效的Ⅲ期研究，该研究共纳入569例一线含铂化疗后复发且PS评分0～1分的患者，其OS在两组之间是阴性结果（7.5个月vs8.4个月，HR 0.86，P=0.11），PFS在Nivolumab组甚至更差（1.4个月vs3.8个月；HR 1.41）[12]。由于获益有限，及后续临床研究中失利，FDA撤销纳武利尤单抗、帕博利珠单抗用于SCLC三线治疗适应症，目前仅CSCO指南作为Ⅱ级推荐。

3 预测标志物

在NSCLC中，PD-L1表达被认为是对ICIs反应的预测生物标志物之一，但在SCLC中尚不确定。且研究表明，与NSCLC相比，PD-L1在SCLC中的表达要低很多，占18%～32%[13-14]。2019年IMpower133对于PD-L1亚组人群的OS进行了更新，此次研究中涉及137例患者进行免疫组化PD-L1（SP263抗体）检测，结果显示，129例肿瘤细胞（TC）PD-L1表达<1%，68例免疫细胞（IC）PD-L1表达<1%，研究资料表明，TC或ICPD-L1表达<1%和≥1%的患者中，Atezolizumab组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.2、8.3个月和9.7、10.6个月；TC或ICPD-L1表达<5%和≥5%患者中，两组的中位OS分别为9.2、8.9个月和21.6、9.2个月[15]。该研究结果表明，不管PD-L1出现何种表达，患者均能从中受益且PD-L1表达与疗效之间关联性较小。同样，相关研究也得出了类似的结论，277例可评估样本PD-L1表达均较低，将PD-L1表达作为连续变量分析时，不会对OS产生影响，PFS和ORR同样如此。所以，两个Ⅲ期研究结果表明，PD-L1表达不能预测ES-SCLC一线免疫联合化疗的疗效。

4 总结和展望

如何进一步提高ES-SCLC免疫治疗疗效以及疗效预测标志物和优势人群的筛选，仍然是SCLC免疫治疗领域亟待解决的问题。相信随着对SCLC免疫微环境分子特征和机体免疫系统复杂的作用机制认识的不断深入，将为SCLC的治疗提供更多有效的方案。