微波辅助H2SO4/AC催化合成乙酰水杨酸的研究*

肖东彩，赵艳敏

(银川能源学院，宁夏 银川 750105)

乙酰水杨酸(阿司匹林，Aspirin)是一种常见的非处方药，也是疗效可靠、应用最早的解热镇痛、治疗偏头痛、抗风湿、抗血栓和软化血管等药物[1-3]。近年来在临床实践中又发现许多新作用，如预防老年性白内障、治痛经、预防乳腺癌等[4],还可对农作物有良好的增产、抗旱等特殊功效[5]是一种用途很广且用量较大的药物。经典制备方法是用乙酸酐或乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行O-酰化制得[6],反应虽然工艺成熟，但浓硫酸对设备的腐蚀性较大，产率比较低，同时产生的废液对环境污染大，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯等弊病。近年来，用固体超强酸、有机酸、酸性离子液体、路易斯酸、强酸性阳离子液体交换树脂、杂多酸、有机碱、无机碱、维生素C等新型催化剂合成乙酰水杨酸的工艺被广泛报道[7-10]，虽然这些催化剂克服了传统合成方法的一些缺点，但是存在着反应时间长、催化剂不易制备和回收、难获取、成本高、有毒、那回收、产率较低等不足。作为我们对廉价易得的煤基活性炭催化材料的性能的开发研究的连续工作之一[11],本文报道在微波辐射下以H2SO4/AC为固体酸催化合成乙酰水杨酸，考察了各因素对反应的影响。结果表明，该方法具有操作简便，反应时间短，后处理简单，催化活性高，重复使用效果好等优点。

1 实 验

1.1 主要仪器与试剂

XH-100A祥鹄电脑微波催化合成/萃取仪，北京祥鹄科技发展有限公司；BrukerAM-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；ZF5手提式紫外分析仪；X-5型显微熔点仪；FTIR-8430S红外光谱仪(KBr压片)，日本岛津；TG3280(s)分析天平，上海精科；DF-101Z集热式恒温加热磁力搅拌器，郑州长城科：工贸有限公司；标准磨口中量有机制备仪；电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A型，上海精宏实验仪器厂有限公司。

水杨酸、乙酸酐、无水乙醇(以上药品均为A.R)；无水硫酸镁(C.P)；柱状煤基活性炭(Activated Carbon简称，AC，Φ2.0 mm,碘值1 085 mg·g-1,CCl4质量分数94%),宁夏太西活性炭厂。

1.2 催化剂的制备

参考文献[11]制备催化剂。在圆底烧瓶中加入浓硫酸200 mL，磁子搅拌下加入AC5.0 g，于室温搅拌45 min抽滤，滤饼用蒸馏水反复洗至中性，于120 ℃干燥得AC，酸负载量为1.84 mmol·g-1。

1.3 乙酰水杨酸的合成

在装有冷凝管的50 mL三颈反应瓶中，加入2.0 g(14 mmol)水杨酸、新蒸乙酸酐和催化剂，将反应物摇匀, 置于电脑微波催化合成/萃取仪中进行反应, 反应完毕，趁热抽滤，滤出催化剂，滤液加入约20 mL冰水，充分冷却使其结晶，抽滤，洗涤结晶，自然晾干得白色晶体。粗晶重结晶(乙醇和水混合溶剂，体积比1:2.5)，干燥得纯品，计算收率。反应方程式如图1所示。

图1 乙酰水杨酸的合成反应方程式

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 酐、酸摩尔比对收率的影响

固定水杨酸用量2.0 g(14 mmol)，催化剂用量为0.20 g，微波功率200 W，反应温度80 ℃，辐射时间15 min，考察酸、酐摩尔比对收率的影响，结果见表1。

表1 酐、酸摩尔比对收率的影响

随着酸酐用量的增加，乙酰水杨酸的收率增加较快。当酐酸比2时，其收率达到最大，为78.1%。随着酸酐用量的进一步增大，收率反而有所下降，这是因为一些阿司匹林溶解于乙酸酐，且增加酸酐的含量，体系催化剂的相对浓度减小，从而降低了反应速率，使反应达到平衡所需的时间变长。因此选择酐酸比2较为适宜。

2.1.2 催化剂用量对收率的影响

固定水杨酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，反应温度80 ℃，微波功率200 W，辐射时间15 min，考察催化剂用量对收率的影响，结果见表2。

表2 催化剂用量对收率的影响

随着催化剂加入量的增加，乙酰水杨酸的收率呈现增加趋势。当催化剂用量为0.20 g时，收率最高。而当继续增大催化剂用量，收率反而下降。所以取催化剂用量为0.20 g较为适宜。

2.1.3 温度对收率的影响

固定水杨酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，微波功率200 W，催化剂用量为0.20 g，辐射时间15 min，考察温度对收率的影响，结果见表3。

表3 温度对收率的影响

随着温度的升高，乙酰水杨酸的收率明显增加。但当75 ℃时，收率最大，再继续增大温度，收率反而下降。这是由于温度较低时，体系中的水杨酸并没有完全溶解，致使反应体系不均匀，反应速度慢，所以产率低。而当温度太高时，可能引起副反应，或者部分阿司匹林可能分解。所以最佳反应温度为75 ℃。

2.1.4 微波辐射时间对收率的影响

固定水杨酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，微波功率200 W，催化剂用量为0.20 g，反应温度75 ℃，考察辐射时间对收率的影响，结果见表4。

表4 辐射时间对收率的影响

微波辐射时间对反应影响较明显，随着辐射时间的增加，反应越充分，产品产率增加，当达到15 min时，产率最高，之后产率开始下降。可能是由于反应时间太长，而导致产物分子间的聚合物不断增多，副反应增多，收率降低。故选辐射时间为15 min较为适宜。

2.1.5 微波辐射功率对收率的影响

固定水杨酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，催化剂用量为0.20 g，反应温度75 ℃，辐射时间15 min，考察微波辐射功率对收率的影响，结果见表5。

表5 微波功率对收率的影响

微波辐射功率对收率的影响也是先升后降，在250 W时产率达到最高值。可能是微波辐射功率大于250 W后，副产物增多所致。故辐射功率选用250 W较为适宜。

2.1.6 催化剂连续使用性能的考察

本催化剂是固体酸，因此考察其重复使用意义重大。由于其不溶于反应体系，很容易通过分离得到催化剂。在上述最佳工艺条件下回收的催化剂，不经任何处理可直接用于下一次实验，结果见表6。

表6 优化条件下催化剂的重复使用实验

从表6中可以看出：该催化剂具有良好的催化效果。随着催化剂使用次数的增加，收率略有降低，可能是由于：(1)在重复使用操作过程中，催化剂的量也有一定损失；(2)催化剂表面附着了有机物，一些活性中心被覆盖，导致催化能力有所下降。

2.2 响应面实验

在单因素实验条件下，以乙酰水杨酸的收率作为考察指标，设计响应面实验(表7)，4个主要因素分别是酐酸比(A)、催化剂量(B)、辐射时间(C)和微波辐射功率(D)利用Design Expert响应面实验软件分析实验结果,得到H2SO4/AC催化合成乙酰水杨酸的最优条件。

表7 响应面实验

续表7

参照表7的结果回归拟合后，得到了乙酰水杨酸收率的回归模型。由表8方差分析可知，模型的F=11.50，P<0.0001，表明实验采用的二次模型在统计学上是极显著并有意义的。失拟项，P=0.0612>0.05，对模型是有利的，可用该回归方程代替实验真实点对实验结果进行分析。各因素的平方均<0.05，对乙酰水杨酸收率影响大小程度依次为：催化剂用量(B)>辐射时间(C)>微波辐射功率(D)>n(乙酸酐):n(水杨酸)(A)。最佳反应条件为：

表8 回归模型方差分析

n(乙酸酐):n(水杨酸)为2:1、催化剂用量0.21 g、辐射时间15.4 min、微波辐射功率247 W，收率82.7%，在此反应条件下，重复5组实验得到平均收率82.24%。且催化剂重复使用第5次后，催化收率可达80.1%。

2.3 乙酰水杨酸的分析鉴定

按本法制备的乙酰水杨酸纯品为白色针状晶体，测得其熔点为135～136 ℃与文献[9]基本相符。用KBr压片法测其红外光谱，υ(cm-1):3300～2500 cm-1(-COOH);1753 cm-1(酯 C=O);1689 cm-1(羧酸C=O);1604, 1575，1496 cm-1(Ar);1305，1188 cm-1(羧酸和酯的C-O);755 cm-1(Ar-H)与标准谱图对照一致。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：2.34(s，3H， -CH3)，7.13～8.13(m, 4H, ArH)，11.73(s, 1H, -COOH)。因水杨酸与三氯化铁溶液发生反应生成蓝紫色配合物，而用三氯化铁溶液滴在重结晶后的产品上，并无蓝紫色出现，说明产品很纯并无水杨酸。

3 结 论

(1)在反应温度75 ℃下，4种因素对乙酰水杨酸收率影响大小程度依次为：催化剂用量(B)>辐射时间(C)>微波辐射功率(D)>酐酸比(A)。较佳反应条件为：反应温度75 ℃、n(乙酸酐):n(水杨酸)为2:1、催化剂用量0.21 g、辐射时间15.4 min、微波辐射功率247 W，收率82.7%。催化剂重复使用5次后，催化收率仍可达80.1%。按响应面设计实验回归拟合后，得出乙酰水杨酸的回归模型为：Y=82.24+0.18A+2.79B+1.62C-0.55D-0.60AB-0.58AC-1.05AD-2.25BC+0.38BD+0.38CD-4.49A-4.72B2-6.26C2-4.43D2。

(2)该固体酸对催化合成乙酰水杨酸具有良好的催化活性，催化剂使用量小，活性高，重复使用性良好，工艺流程简单，不溶于有机反应体系，分离操作方便，对环境污染和设备腐蚀小，无废酸排放。因此，该固体酸是合成乙酰水杨酸的优良催化剂，具有良好的应用前景。