慢性血栓栓塞性肺动脉高压新治疗方法的进展

王高峰 管丽华 周达新

(复旦大学附属中山医院心血管内科，上海 200032)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是由于肺动脉内未完全溶解的血栓机化、肺血管重构致管腔狭窄或闭塞，从而引起肺动脉压力及肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)进行性升高，最终导致右心衰竭的一类疾病。CTEPH的诊断基于以下三个方面：(1)静息时右心导管检查肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)、肺动脉楔压≤15 mm Hg；(2)影像学检查证实存在至少一个肺段灌注缺损；(3)以上结果必须是经过至少3个月的有效抗凝治疗后获得[1]。急性肺栓塞后有0.56%～3.20%的患者进展为CTEPH[2]，但约25%的CTEPH患者并无急性肺栓塞病史[3]。因缺乏典型的症状和体征，CTEPH易被忽视和漏诊。未经治疗的CTEPH患者2～3年生存率中位数为10%～20%。CTEPH在肺动脉高压分类中属于第四大类，是唯一有治愈可能的一类肺动脉高压[4]。因此患者一旦确诊为CTEPH，就应尽早转到有经验的医疗中心接受规范化治疗。CTEPH的治疗主要包括肺动脉内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy，PEA)、球囊肺血管成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)及靶向药物治疗。近几年CTEPH的研究进展迅速，现就其治疗进展做一阐述。

1 PEA

PEA通过剥离肺动脉中血栓及机化内膜，恢复梗阻区域肺灌注，降低肺动脉压力及PVR，减轻右室后负荷。美国加州大学圣地亚哥分校是开展PEA最早的医疗中心，截至2010年12月已完成超过2 700例手术[5]。随着技术的发展和经验的积累，该手术日趋成熟。

1.1 PEA的成功关键

PEA成功的关键是完整地剥离亚段以上的血栓内膜。为了获得清晰的手术视野，PEA一般经胸骨正中切口，在深低温间断完全停循环下进行。通过使用冷却毯和冰帽将核心温度控制在18～20 ℃。每次完全停循环一般控制在20 min以内，如需更长的停循环时间，则应在两次停循环之间恢复循环10 min以避免心肌损害。 因深低温或完全停循环，一小部分患者可能出现神经认知功能障碍。有学者提出PEA期间维持脑灌注可对神经系统起保护作用。但一项随机对照研究结果显示[6]，与深低温完全停循环相比，维持脑灌注技术对PEA术后3个月和1年认知功能的影响并无差异。

1.2 PEA的适应证

作为一种有希望的可治愈方法，欧美指南均将PEA列为CTEPH的首选治疗方案[7-8]。确诊CTEPH的患者需经多学科专家团队评估PEA的可行性。评估是一个复杂的过程，需综合考虑多种因素，包括患者的耐受力、外科手术团队的经验及可获取的资源。PEA的适应证为术前WHO心功能2～4级、外科手术可及的肺动脉主干、肺叶或肺动脉段血栓[8]。研究显示围手术期死亡率与术前PVR和肺动脉高压严重程度有关。但手术不应受限于术前高PVR或严重肺动脉高压，因为这些患者可能从PEA中获益最大[5，9]。

1.3 PEA的临床效果

PEA可使大部分CTEPH患者的血流动力学、心功能及活动耐量明显改善，部分患者甚至达到治愈标准。加州大学圣地亚哥分校的一项报道显示[5]，该中心PEA院内死亡率为2.2%。患者mPAP由46 mm Hg降至26 mm Hg，PVR由719 dyn·s·cm-5降至253 dyn·s·cm-5。欧洲CTEPH注册研究显示[3，10]，679例新诊断的CTEPH患者中，429例(62.9%)患者接受了PEA，院内死亡率为4.7%，PVR由698 dyn·s·cm-5降至235 dyn·s·cm-5，6分钟步行试验距离(6 min walk distance，6MWD)由362 m提高到459 m，患者心功能明显改善，纽约心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级患者的比例较术前显著下降。该注册研究最近报道的长期随访结果显示，接受PEA的患者3年生存率为89%，而未接受手术者为70%[11]。英国的一项包含880例CTEPH患者的国家队列研究显示，PEA术后10年存活率为72%[12]。丹麦一项单中心研究显示PEA术后10年存活率为62%[13]。国内一项较大规模的单中心回顾性研究显示，147例行PEA的患者，mPAP由52 mm Hg降至28 mm Hg，围手术期死亡率为6.12%[14]。生存率的差异可能与各中心入选患者特征及手术操作者技术水平和经验的不同有关。

1.4 PEA的并发症

1.4.1 再灌注肺水肿

PEA术后约有9.6%的患者出现再灌注肺水肿(reperfusion pulmonary edema， RPE)，其严重程度不等，轻者仅为术后轻度的低氧血症，重者可为严重的出血性肺水肿并导致死亡。RPE的危险因素是术前严重肺动脉高压和术后持续性肺动脉高压。研究显示PEA围手术期给予甲泼尼龙治疗无法降低肺损伤的发生率[15]。严重肺水肿可使用静脉-动脉体外膜肺氧合，使静脉血绕过肺动脉，避免血流经过破损的血管，减少肺出血的可能性[16]。

1.4.2 术后持续性肺动脉高压

PEA术后近1/3的患者存在持续性肺动脉高压。欧洲CTEPH注册研究数据[11]显示，PEA术后持续肺动脉高压患者的死亡风险是无肺动脉高压患者的3.66倍。其发生机制可能与内膜剥脱不完整、远端血栓栓塞和微血管病变等有关。这部分患者可从BPA及靶向药物治疗中获益。

2 BPA

BPA又称为经皮腔内肺血管成形术，是一种利用导丝通过闭塞的肺动脉，再使用球囊扩张促使闭塞的肺动脉重新开放的介入技术[17]。

2.1 BPA的发展历史

1988年Voorburg等[18]首次报道了1例CTEPH患者经BPA治疗后肺动脉压力显著下降。2001年Feinstein等[19]报道了18例无法行外科手术的CTEPH患者，经BPA治疗后肺动脉压力明显下降，心功能改善。但其中11例患者出现RPE，有3例需接受机械通气治疗。由于并发症发生率较高，这一技术逐渐被弃用。但日本学者通过不断地改善这项技术，包括限制一次治疗扩张肺血管数量，使用更小的球囊，利用压力导丝及血管内成像技术指导手术等，使得BPA疗效越来越好，重获全世界的关注。

2.2 BPA的适应证及临床疗效

BPA主要用于无法手术的症状性CTEPH患者，可改善患者的症状及血流动力学指标。Mizoguchi等[20]报道68例无法手术的CTEPH患者接受BPA后WHO心功能分级由3级提高到2级，mPAP由45 mm Hg降至24 mm Hg，且在平均2.2年随访期内肺动脉压力仍保持正常。Taniguchi等[21]回顾性分析了24例行PEA的CTEPH患者和29例无法手术而行BPA的CTEPH患者，发现BPA的有效性与PEA相似，患者mPAP、PVR和心输出量均明显改善，而BPA的死亡率低于PEA(3.4% vs 8.3%)。日本一项多中心回顾性研究入选了308例无法手术而行BPA的CTEPH患者，数据显示BPA后81%的患者获得血流动力学和症状的改善，30 d死亡率为2.6%，3年存活率为94.5%[22]。随着技术的发展和成熟，BPA的适应证也在不断扩大。新近研究发现BPA对PEA术后持续性肺动脉高压也有良好效果。2018年Araszkiewicz等[23]报道15例PEA术后残余肺动脉高压患者，BPA使患者肺动脉压力及PVR明显下降，6MWD明显增加。BPA也可作为一种过渡性治疗方案，用于CTEPH病情恶化时稳定病情以便接受PEA[24-25]。某些CTEPH患者可能存在一侧肺的病变适合手术而另一侧无法手术的情况，BPA可与PEA联合以获取最佳治疗效果[26]。

2.3 BPA后常见并发症

BPA后最常见的并发症是RPE和肺血管损伤。RPE的发生率为53%～60%。其危险因素包括首次手术、术前严重肺动脉高压以及血浆脑钠肽水平升高。为更好地识别出可能发生RPE的高危患者，Inami等[27]提出肺水肿预测评分指数(pulmonary edema predictive scoring index，PEPSI)这一概念。PEPSI是由总的肺血流等级评分变化乘以基线PVR计算所得，是BPA后发生RPE的最强预测因子。Inami等[28]在随后的研究中发现应用压力导丝测量狭窄部位压差技术结合PEPSI的综合方法可显著降低RPE和血管并发症的风险(发生率分别为0%和6.9%)。肺动脉破裂或穿孔是BPA的一个严重并发症，往往与术中选择球囊尺寸过大有关。术前仔细评估需治疗的狭窄血管，选择合适大小的球囊，采用血管内成像技术如血管内超声或光学相干层析术指导手术，可降低肺动脉破裂的风险。一旦发生肺动脉破裂或穿孔，可尝试球囊即刻填塞、覆膜支架植入、明胶海绵注射和弹簧圈堵塞等方法进行补救[20，29]。

3 靶向药物治疗

CTEPH患者存在微血管病变，其组织学表现类似于第一大类肺动脉高压，这为靶向药物治疗CTEPH提供了理论基础。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱是目前指南唯一推荐用于无法手术治疗或PEA术后持续性肺动脉高压的CTEPH患者的靶向药物，其临床证据来源于CHEST-1研究结果[30]。这是一项为期16周的多中心双盲随机对照研究，共入选261例无法手术或PEA术后持续性肺动脉高压的CTEPH患者。结果显示利奥西呱组6MWD增加了39 m(安慰剂组减少了6 m)，PVR及N末端脑钠肽前体水平明显下降，心功能等级改善。后续的CHEST-2研究显示这些改善在1年后仍然维持，表明利奥西呱可长期安全和有效地治疗CTEPH。

新近一项包含80例CTEPH患者的Ⅱ期随机对照研究显示，内皮素受体拮抗剂马昔腾坦与安慰剂相比可显著降低PVR和增加6MWD[31]。但该研究与CHEST-1研究相比规模较小，仅入选了无法手术的患者，并允许接受其他靶向药物治疗(61%的患者使用5型磷酸二酯酶抑制剂或口服/吸入前列环素治疗)。BENEFiT是研究内皮素受体拮抗剂波生坦用于无法行PEA或PEA术后持续性肺动脉高压的双盲随机对照研究[32]。结果显示16周时波生坦组PVR明显下降，但6MWD无明显改善。其他靶向药物如5型磷酸二酯酶抑制剂和前列环素在一些小型病例对照研究或大型肺动脉高压的亚组研究中显露出了对无法手术的CTEPH患者的益处，但这些尚需更多更大型的随机对照研究去验证。

靶向药物是否可作为严重CTEPH患者接受PEA术前的桥接治疗目前尚存争议。有研究显示PEA术前接受靶向药物治疗可显著改善患者的PVR、mPAP、6MWD和心指数[30]。但也有研究发现PEA术前靶向预处理并不能改善血流动力学和手术疗效，甚至会延误患者接受PEA的手术时间[33]。

综上所述，近年来CTEPH的治疗发展迅速。目前PEA仍是CTEPH的首选治疗方案。如无法行PEA，或PEA术后持续性肺动脉高压，BPA和靶向药物是可供选择的有效治疗方法。BPA和靶向药物的临床证据多来自小规模、 单中心、非随机对照性研究，需更多大规模、多中心、前瞻性随机对照研究证实其疗效。