老年人衰弱和射血分数保留性心力衰竭病理生理学机制的研究进展

宋雨 李耘 马丽娜

(首都医科大学宣武医院老年医学科 国家老年疾病临床医学研究中心，北京100053)

衰弱是老年人一种常见的与年龄相关的生理状态，通常伴有多个器官系统生理功能的下降，其特征是对应激事件易感性增加，进而出现不成比例的功能下降，易导致失能和死亡等不良结局[1]。射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是老年人常见的心力衰竭亚型，其年龄更大、共病程度高且生活质量差，HFpEF具有与衰弱相似的临床特征，如疲乏、肌肉减少和躯体功能下降[2]。目前尚缺乏针对衰弱的有效治疗药物，且传统的心力衰竭治疗药物对HFpEF疗效亦不肯定。研究发现衰弱和HFpEF具有共通的病理生理学机制，如慢性炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、内分泌代谢和神经激素调节异常等。深入了解二者的病理生理学机制对未来探索潜在的治疗和干预措施具有重要意义。

1 慢性炎症

慢性低度炎症是导致衰老的重要生理学机制，导致炎症和促炎状态的原因包括遗传因素、端粒缩短、细胞衰老和线粒体功能障碍等[3]。在各个年龄层的老年人群中均发现了衰弱与C反应蛋白和白介素(IL)等炎性生物标志物的关联，衰弱患者C反应蛋白、IL-6和IL-1Ra水平升高[4]，衰弱前期患者也具有较高的C反应蛋白及IL-6水平[5]。炎症导致衰弱已在动物实验中得到广泛认证。IL-10tm/tm小鼠是经典的衰弱小鼠模型，此类小鼠IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α等炎症及细胞因子水平升高，表现为肌肉无力及心血管功能受损，与人类衰弱表型相似[6]。核因子κB1-/-小鼠模型进一步验证了炎症在衰弱发展中的重要作用，核因子κB-p105/p50亚基缺乏会引起慢性低度炎症，加速小鼠的衰老进程，导致与人类衰弱表型相似的机体变化，如肌少症、体重减轻和心肌肥厚等[7]。上述临床研究及小鼠衰弱模型研究均提示炎症机制在衰弱的发生和发展中起到重要作用。

HFpEF也与炎症密切关联，与射血分数降低性心力衰竭相比，HFpEF患者炎症水平更高，且全身性炎症及微血管炎症均是其重要的促炎机制[8]。心血管疾病危险因素包括肥胖、高血压和糖尿病等，均可诱发全身性促炎状态及冠状动脉微血管炎症。炎症作用下一氧化氮生物利用度降低，进而血管内皮细胞和心肌细胞水平的环磷酸鸟苷含量下降且蛋白激酶G活性降低，促进心肌细胞肥大、心肌细胞僵硬度增加及间质纤维化，导致舒张功能障碍及HFpEF的发生[9]。心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)具有促炎效应，心脏磁共振检查证实HFpEF患者EAT体积显著增加，且EAT沉积量与年龄和体质量指数增加有关[10]。EAT引起慢性炎性细胞浸润，并高表达IL-6、肿瘤坏死因子-α和IL-1β等促炎因子，加速冠状动脉粥样硬化进程并增加脂肪来源的缩血管物质，导致心肌和骨骼肌微血管减少及组织灌注受损[11]。同时过多的EAT增加心包约束性，上述机制共同作用促使HFpEF的发生和发展。

2 线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体功能障碍及DNA损伤是衰弱和心力衰竭共通的生物学过程，可导致机体代谢障碍和细胞衰老，最终引起细胞坏死，从而引发异常炎症介质的产生和免疫激活。活性氧(reactive oxygen species，ROS)是线粒体呼吸链中产生的活性分子，过量ROS对蛋白质、DNA和脂质等细胞组分产生损害作用，从而破坏线粒体功能，进一步增加ROS的生成，以上过程被称为氧化应激。现有研究发现衰弱与多种氧化应激生物标志物的变化有关。脂蛋白磷脂酶A2及8-异前列腺素是氧化应激的生物标志物，在年龄>60岁的老年人群中衰弱与脂蛋白磷脂酶A2及8-异前列腺素水平升高有关[12]。此外，8-羟基-2’-脱氧鸟苷是氧化性DNA损伤的产物，其水平在衰弱老年人中显著增加[13]。羰基化蛋白是蛋白质氧化损伤的指标，其水平与老年人握力、步速下降及生活依赖等衰弱表现显著相关[14]。动物实验进一步验证了衰弱与氧化应激的相关性。缺少抗氧化酶Cu/Zn超氧化物歧化酶的Sod1KO小鼠是一种新型衰弱模型，与人类衰弱表型具有一致性，包括体重减轻、体力活动减少和疲乏等特征，Sod1KO小鼠表现为衰弱的机制包括氧化应激、线粒体功能障碍和细胞衰老[15]。

ROS过表达及线粒体功能障碍在心脏衰老中起到重要作用，心肌中线粒体含量较其他组织更高，以满足心肌做功的高能量状态，但高水平线粒体含量增加了氧化损伤风险[16]。早衰小鼠线粒体DNA聚合酶发生突变，表现出明显的心肌肥厚和纤维化，并导致收缩及舒张功能障碍[17]。过氧化氢酶高表达以消除ROS，可延缓衰老小鼠心肌肥厚、纤维化和舒张功能障碍的发展[18]。上述研究显示氧化应激和线粒体损伤促进心脏衰老，进而诱发HFpEF。脂联素具有心脏保护作用，脂肪组织过量使脂联素水平下调，HFpEF中脂联素缺乏导致心肌氧化应激增加和细胞内钙调节蛋白水平下调，进而加重心肌肥厚和舒张功能障碍[19]。信号转导及转录激活因子3可抑制氧化应激并改善线粒体功能，缺乏信号转导及转录激活因子3的小鼠会随年龄增长出现促炎性细胞因子增加及心肌纤维化[20]。高水平ROS可引起核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体介导炎性因子的过表达及免疫反应的激活，与野生型小鼠相比，缺乏NLRP3炎性小体的成年小鼠表现出步行距离增加和活动时间延长[21]。研究发现心力衰竭患者中存在NLRP3通路的激活[22]，因此氧化应激相关的NLRP3炎性小体高表达可能是衰弱和心力衰竭相互作用的共同途径。

3 内分泌代谢及神经激素调节异常

衰弱与糖代谢失衡有关，衰弱患者表现出生长激素水平升高、胰岛素样生长因子1水平下降和胰岛素抵抗[23]。研究发现皮质醇及脱氢表雄酮与肌肉代谢相关，皮质醇水平升高可刺激肌肉分解代谢，而脱氢表雄酮水平降低则减弱肌肉合成代谢。上述内分泌代谢异常共同作用促使肌肉分解超过肌肉合成，导致肌肉质量减少和肌力下降，进而引发肌少症，促进衰弱的发生[24]。心力衰竭患者也存在生长激素-胰岛素样生长因子1轴、皮质醇调节异常及胰岛素抵抗，导致心肌肥厚、线粒体功能障碍及血管内皮功能障碍，进而促进HFpEF的发展[25]。

过度激活的肾上腺素能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是导致心脏衰老的机制之一。心脏β肾上腺素能受体激活可增加心率和心肌收缩力，但心肌对β肾上腺素的反应性随年龄增长而下降，其原因可能与血液循环中高儿茶酚胺水平导致β肾上腺素能通路慢性激活有关[26]，肾上腺素能系统慢性激活诱导线粒体ROS水平升高，通过氧化应激引起心脏损害[16]。RAAS慢性激活也在心脏衰老中发挥作用，血管紧张素Ⅱ作用于年轻小鼠可导致心肌肥厚、纤维化和松弛性下降等具有HFpEF特征的心脏衰老表现[27]。此外RAAS可能在促进肌少症和衰弱的发生中起到一定作用。动物实验显示外源性血管紧张素Ⅱ导致骨骼肌萎缩并伴有ROS水平升高，从而促进衰弱的发生[28]。因此，神经激素调节异常也是导致衰弱和HFpEF的潜在病理生理学机制。

4 小结

随着老年人年龄的增长，衰弱的患病率也随之升高，合并衰弱的老年心血管疾病患者生活质量显著下降，未来发生心血管事件及全因死亡风险明显升高[29]。HFpEF整合了各种心血管危险因素亦影响老年人预后。慢性促炎状态、氧化应激及内分泌功能异常加速骨骼肌和心肌组织结构及功能损害，加之心力衰竭相关的神经内分泌通路激活和慢性组织灌注不足，上述机制共同导致心血管和多个器官系统结构及功能异常，使生理储备下降和机体脆弱性增加，进而出现衰弱。衰弱是动态的且早期阶段可逆，运动治疗及减肥等干预措施可使衰弱患者获益，亦可改善HFpEF患者的预后。然而二者的药物治疗存在局限性，目前针对衰弱尚无有效的治疗药物，且传统心力衰竭治疗药物如RAAS抑制剂等未在HFpEF中显示出肯定的治疗意义[30]。因此，应重视衰弱和HFpEF的病理生理学机制，以期探索潜在的药物治疗和相关干预靶点。