冠状动脉小血管病变中药物球囊的应用进展

牛梦瑶 胡晓惠 张静

(吉林大学第二医院心内科，吉林 长春 130000)

关于冠状动脉小血管病变的定义缺乏统一的标准，既往研究将参考血管直径2.25～2.75 mm的病变称之为小血管病变[1]，目前多数研究将直径≤3.0 mm的靶病变定义为冠状动脉小血管病变[2]。此类病变在30%的冠心病患者中存在，合并糖尿病或慢性肾功能衰竭的患者所占比例更高[3]。有研究证实：血管内膜增生的程度与血管大小无关，与大血管相比，小血管因其内径小，植入药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)后管腔丢失比例高，更易发生支架内再狭窄和支架内血栓[4]，而药物涂层球囊(drug-coated balloons，DCB)无聚合物基质，又无金属网格残留，减少了内膜的炎症反应，降低了血栓的形成风险，缩短了双联抗血小板治疗的时间[5]，且利于血管的正向重塑，为患者保留了后续血运重建的机会。众多研究表明，DCB在冠状动脉小血管病变的治疗中展现出了优势，现就冠状动脉小血管病变中DCB的应用进展做一综述。

1 DCB技术的简介

DCB是一种表面覆盖有抗增殖药物的半顺应性球囊，可通过球囊的扩张将抗增殖药物快速和均匀地转移到血管壁，短时间内(30～60 s)即达到对新生内膜的持久抑制作用，正因如此，DCB可降低DES长期植入所带来的血管内皮愈合延迟及血栓形成等风险[4]。目前涂布的抗增殖药物主要是紫杉醇和西罗莫司，紫杉醇具有亲脂性高、抗增殖作用强及化学性质稳定等特点，成为目前DCB中抗增殖药物的首选(绝大多数涂布的紫杉醇为3 μg/mm2)，但基于对紫杉醇治疗窗窄以及易导致细胞毒性等性质的担忧，一些学者尝试将具有细胞抑制作用的西罗莫司涂布在球囊表面。西罗莫司因亲脂性低，难以吸附到球囊表面且不易在血管壁中维持有效的血药浓度，MagicTouch西罗莫司涂层球囊将西罗莫司封装在直径为100～300 nm的亲脂性微球中，当球囊扩张与血管壁接触时，脂质微球可充当“微通道”，将西罗莫司迅速地转移到血管壁并发挥持久的抗增殖作用[6]；El-Mokdad等[7]经过24个月随访证实了这种新型的DCB应用于冠状动脉支架内狭窄及原发病变的有效性；TRANSFORMⅠ试验进一步证实了该DCB治疗冠状动脉小血管病变后6个月的管腔获益不劣于紫杉醇DCB，可作为治疗小血管病变的又一选择[6]。然而关于西罗莫司DCB应用于冠状动脉疾病的临床研究证据尚少，故本文主要介绍紫杉醇DCB。

2 DCB应用于冠状动脉小血管病变的临床研究

2.1 单纯DCB与DES治疗冠状动脉小血管病变的疗效对比

众多研究[8-13]表明，在冠状动脉小血管病变的治疗中，DCB的疗效不劣于DES。BELLO研究将182例小血管(<2.8 mm)病变患者分为DCB组和第一代紫杉醇DES组，研究发现，与DES相比，DCB组6个月时的晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)更少[8]，后续3年的随访中，DCB组的主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)的发生率明显低于DES组(14.4% vs 30.4%，P=0.015)。该研究显示了DCB治疗6个月时血管造影的优势，且DCB组3年后的临床结果更佳[9]。RESTORE SVD研究作为第一个比较DCB和第二代佐他莫司DES治疗冠状动脉小血管病变的中国研究，得出了类似的结论，考虑到LLL在一定程度上受到血管直径的影响，该研究共纳入230例小血管(2.00～2.75 mm)病变患者，以9个月时病变节段内直径狭窄百分比为主要终点。结果表明，与第二代DES相比，DCB同样显示了为期9个月的血管造影的非劣效性(DCB vs DES: 29.6%±2.0% vs 24.1%±2.0%，P非劣效<0.001)[10]。后续的PICCOLETOⅡ研究纳入232例小血管病变患者，随机分配到新型DCB组和最新一代的依维莫司DES组，中位随访时间189 d，结果显示DCB组的LLL值较低(0.04 mm vs 0.17 mm，P优越性=0.03)，证实了新一代的DCB应用于冠状动脉小血管病变的血管造影优势[11]。

上述研究均是以血管造影作为主要终点，不足以显示出临床硬终点事件的差异，BASKET-SMALL 2则是针对临床终点的大型研究。该研究将758例冠状动脉小血管(<2.8 mm)病变患者随机分配到DCB组和第二代DES组(紫杉醇或依维莫司DES)，治疗12个月后，两组的MACE发生率无差异(DCB组的7.5% vs DES组的7.3%，P=0.918)[12]，后续3年随访结果表明，DCB组和DES组MACE发生率非常相似(HR=0.99，P=0.95)。该研究首次证实了DCB治疗冠状动脉小血管病变的临床终点的非劣效性，且与DES相比，其有效性和安全性至少可维持3年[13]。

然而，该领域存在着一些不同的研究结果，PICCOLETO研究的中期分析显示DCB组6个月后靶病变狭窄率(43.6%±27.4% vs 24.3%±25.1%，P=0.029)和MACE发生率(35.7% vs 13.8%，P=0.054)均较高，分析原因可能是该DCB释放到血管壁中紫杉醇的浓度较低，球囊预扩张准备不足以及紧急支架植入率较高[14]。与PICCOLETO研究的结果一致，Silverio等[15]的研究纳入了14 788例血管直径<2.5 mm的患者，1 154例接受DCB治疗，13 634例接受DES治疗。结果显示，与DES组相比，DCB组再狭窄率更高(4.1% vs 1.8%，P<0.001)，发生靶病变血栓、全因死亡和心肌梗死的风险在各组之间无显著差别。该研究认为，对于小冠状动脉的介入治疗，DCB尚不能代替DES。

综上所述，关于DCB是否可代替DES成为冠状动脉小血管病变患者的最佳治疗选择，目前仍存在争议，需大规模临床随机对照研究进一步证实。

2.2 DCB与金属裸支架的联合治疗在冠状动脉小血管病变中的应用

共识[3]表明，当球囊预扩张后出现次优的造影结果时(血管夹层C-F级，TIMI血流<3级，或残余狭窄>30%)，血管急性闭塞风险较高，需紧急植入金属裸支架(bare metal stents，BMS)。然而，研究表明DCB与BMS联合治疗冠状动脉小血管病变并未展现出优势，反而增加了靶病变再狭窄和靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)的风险。PEPCADI研究显示单纯DCB治疗组12个月后TLR发生率为4.9%，联合BMS治疗组TLR的发生率为28.1%(P<0.001)，提示DCB联合BMS治疗劣于单纯DCB治疗[16]，在BASKET-SMALL 2研究的亚组分析中得出了同样的结论，DCB联合BMS治疗的MACE发生率显著高于单纯DCB组(15.8% vs 7.0%，P=0.230 6)[12]。Hui等[17]的研究发现球囊与血管直径的比值每增加0.1，血管夹层的风险就会增加2.2倍。目前指南推荐选择合适的球囊装置(DCB球囊的直径与血管直径的比率应控制在0.8～1.0)、进行充分的病变预扩张以及采取以血流储备分数为指导的功能学评估等手段，对于指导DCB的介入治疗尤为重要[3]。

2.3 单纯DCB在特殊人群的冠状动脉小血管病变中的应用

单纯DCB治疗冠状动脉小血管病变有着较好的疗效，尤其在高出血风险、糖尿病、复杂的血管病变以及合并急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的患者中获益更佳。

2.3.1 DCB在高出血风险患者中的应用

植入DES后，为期12个月的双联抗血小板治疗可能会对高出血风险的老年患者产生不利影响，DCB因其双联抗血小板治疗时间更短(通常4周)，可显著降低出血风险，成为此类患者的首选。一项评估DCB在老年冠状动脉小血管病变中疗效的研究共纳入447例患者(334例年龄<75岁，113例年龄≥75岁)，其中，老年组中合并高血压、肾功能不全、心房颤动和血管钙化等基础疾病的患者比例更高，结果显示在第30天时，年轻组有1例需行TLR的心肌梗死患者，而老年组未观察到MACE；9个月时，两组的MACE和TLR的发生率无显著差异，两组患者均未发生心源性死亡。研究表明，尽管老年组合并基础疾病更多，应用DCB治疗同样安全有效[18]。

2.3.2 DCB在糖尿病患者中的应用

接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中25%以上患有糖尿病(diabetes mellitus，DM)，此类患者冠状动脉血管损害较早且进展快，常呈多支、弥漫性和小血管样改变，经皮冠状动脉介入治疗后预后较差，DCB因其快速和均匀地给药以及无异物植入等优势被用于DM合并小血管病变患者的治疗[3]。谢江波等[19]的研究纳入39例DM合并冠状动脉小血管病变患者，采取单纯DCB治疗，结果显示，术后即刻最小管腔直径较术前显著增加[(1.64±0.38) mm vs (0.92±0.43) mm，P<0.01]，6个月后血管造影显示DCB治疗后患者的LLL值较低[(0.18±0.31)mm]，且随访期间无死亡和心肌梗死事件发生，证实DCB治疗DM合并冠状动脉小血管病变的短期疗效肯定。BELLO研究中共65例DM患者完成了3年随访，其中DCB组35例，紫杉醇洗脱支架组30例，该研究显示DCB组MACE的发生率更低(15.4% vs 38.9%，P=0.02)[9]，进一步证实了DCB治疗DM合并冠状动脉小血管病变的长期疗效。

2.3.3 DCB在复杂冠状动脉小血管病变患者中的应用

DES应用于慢性完全闭塞和分叉病变等复杂小血管病变的手术成功率低，远期临床预后差，DCB作为一种新兴的技术被用于这些复杂病变的治疗[3]。Onishi等[20]的研究证实了DCB在新生冠状动脉小血管病变中(包括慢性完全闭塞和分叉病变)的疗效，该研究纳入52例参考血管直径为(1.93±0.63)mm的患者，其中，慢性完全闭塞病变12例(20%)，分叉病变18例(33%)，8个月的血管造影显示DCB治疗后患者的LLL极少，甚至有阳性扩大的趋势[LLL为(-0.01±0.44)mm]，再狭窄率为20%，未发生心源性死亡，发生5例(9%)血管造影驱动的TLR，不仅证实了DCB治疗复杂冠状动脉小血管病变的血管造影优势，还显示出了较好的临床结果。

2.3.4 DCB在ACS患者中的应用

《2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南》指出，任何经皮冠状动脉介入治疗均需使用DES治疗(Ⅰ，A)[21]，但对于合并小血管病变的ACS患者，应用DES治疗后存在支架内再狭窄和支架内血栓形成率高等问题。DCB无异物植入，减少了内膜的炎症反应，降低了ACS患者的血栓负荷，在ACS合并小血管病变的治疗中表现出特殊的应用价值。Ahmad等的研究纳入了447例小血管(2.00～2.75 mm)病变患者，其中ACS组113例，非ACS组334例，DCB治疗30 d后ACS组MACE的发生率更低(0% vs 0.3%，P=0.599)，随访9个月后，ACS组的MACE发生率(3.6% vs 5.0%，P=0.601)和TLR发生率(1.2% vs 4.3%，P=0.18)仍低于非ACS组[22]。在一项ACS患者占比为70.4%的小血管病变中应用DCB也得出了相同的结论，表明DCB可替代DES，成为治疗合并小血管病变的ACS患者的又一治疗选择[23]。

3 DCB技术面临的问题及未来展望

DCB作为一种新的介入技术，其在冠状动脉小血管病变中的有效性已被广泛证实，但该技术尚存在以下问题：(1)DCB缺乏机械支撑，不能克服管壁的弹性回缩，出现严重夹层时需紧急植入支架；(2)球囊膨胀时间短，加之血流冲刷的影响，DCB维持药物浓度的能力是否等同于DES尚不明确；(3)紫杉醇治疗窗窄，易导致细胞毒性。未来的DCB技术随着赋形剂的改进和西罗莫司替代紫杉醇的引入而不断发展[24]，仍需设计良好的临床试验进一步证实其在冠状动脉领域的获益。