HBV感染孕妇应用国产与进口替诺福韦酯进行阻断治疗的疗效、安全性及经济性对比

李淑玲，曾晓岚，王 瑞

（佛山市南海区人民医院产科，广东 佛山 528200

世界卫生组织最新的统计数据显示，全球约有2.4 亿人携带有乙型病毒性肝炎（乙肝）表面抗原（HBsAg），其中育龄女性约占8%，是世界性的健康问题。乙型肝炎病毒（HBV）感染不仅会导致急性或慢性肝炎，也会引发肝硬化、肝细胞癌、肝功能衰竭等相关并发症。HBV 的感染途径已被证实有性传播、血液传播与母婴传播，其中母婴传播是引发HBV 感染的重要途径[1]。母体HBV 载量高，是引发乙肝母婴传播的重要因素，同时也影响新生儿免疫预防的成功率。相关的研究表明，HBV 高载量的母体，乙肝的母婴传播率甚至可达32%。在足够的新生儿免疫预防下，母体HBV 载量为6log 拷贝/mL 时母婴传播率较低，母体HBV 载量处于6 ～9log 拷贝/mL 时，母婴传播率逐步升高[2-3]。替诺福韦是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，含有磷酸基，可快速激活核苷类似物，不需要依赖病毒诱导激酶发挥抗病毒作用，同时与病毒DNA 聚合酶的亲和力较高，对机体细胞核DNA 合成的干扰小。替诺福韦药代动力学研究表明，其具有良好的胎盘转移能力，在脐带血与母体血浆中的浓度比约为1，目前已被安全用于HBV 感染孕妇的治疗中[4]。本研究通过比较HBV 感染孕妇应用国产与进口替诺福韦酯进行阻断治疗的疗效、安全性及经济性，旨在为临床HBV 感染孕妇的治疗提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为我院2020 年1 月至2021 年12 月收治的107 例HBV 感染孕妇。病例纳入标准：1）病情符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中关于HBV 感染的诊断标准[5]；2）单胎妊娠；3）HBsAg呈阳性，HBV 载量≥106IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高；4）对研究内容知情，自愿参与研究，并签订知情同意书。病例排除标准：1）处于肝硬化失代偿期；2）存在丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎或遗传性肝病；3）合并恶性肿瘤；4）经彩色超声检查提示胎儿异常；5）伴有严重妊娠期并发症；6）接受其他抗病毒治疗或免疫调节治疗；7）ALT 水平超出正常值5 倍及以上；8）对本次研究所用药物存在禁忌证；9）伴有精神障碍，无法配合完成此次研究。采用随机数表法将其分为对照组与观察组，其中对照组53 例，观察组54 例。两组的年龄、孕周、新生儿体质量、新生儿Apgar 评分、分娩方式等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。本研究经医院伦理委员会审核通过。

表1 两组一般资料的比较

1.2 方法

两组均予以替诺福韦酯治疗。对照组予以国产替诺福韦酯（生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20173185 ；规格：0.3g）治疗，观察组予以进口替诺福韦酯﹝生产厂家：葛兰素史克（天津）有限公司；批准文号：国药准字H20153090 ；规格300mg ﹞治疗。两组的用药方案均为每次服300mg，每天服1 次，由孕28 周开始用药至分娩当日。两组新生儿出生后尽快（12h 内）注射乙肝免疫球蛋白100IU，并根据新生儿出生时的情况，决定是否全程接种重组乙肝疫苗（10μg）进行阻断治疗。乙肝疫苗全程接种结束后，在婴儿7 ～12 月龄时检测HBsAg 及乙肝表面抗体，了解乙肝母婴传播的情况。

1.3 观察指标

1）比较两组孕30 周、孕32 周及孕34 周时的ALT 复常率与HBV-DNA 转阴率，ALT 复常为ALT水 平 降 至40U/L 以 下，HBV-DNA 转 阴 为HBV 载量＜500IU/mL。指标采集方法：采集孕妇的肱静脉血5mL，在3000r/min 下离心3min，分离血清，取上层血清液，采用酶联免疫吸附法检测ALT，试剂盒购于上海生物工程股份有限公司；采用荧光定量PCR法检测HBV-DNA，试剂盒购于深圳匹基生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。2）比较两组的母婴阻断效果：记录新生儿出生后7 ～12 个月时的HBsAg。指标采集方法：取新生儿静脉血5mL，在300r/min 下离心5min，分离血清，取上层血清液，采用电化学发光法检测HBsAg，试剂盒购于北京万泰生物有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。3）比较两组用药后不良反应的发生率，本研究观察到的不良反应有头晕、恶心、头痛、腹泻等。4）分析并比较两组的成本效果[6]。成本-效果性分析（△C/△E，ICER），确定成本，成本是某种药物治疗方案中所投入的财力与人力资源，主要包含直接成本、间接成本与隐性成本，本研究计算的是直接成本，计算方式为ICER=（C1-C2）/（E1-E2），其中C 为两组治疗成本，E 为两组治疗有效率。依据世界卫生组织建议，以ICER 与意愿支付阈值（Willing-to-pay，WTP）进行成本效果性评价。本研究将2021 年人均国内生产总值（GDP）设定为WTP，即806976 元。

1.4 统计学方法

用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计数资料、计量资料分别以%、±s表示，计数资料行χ² 或Fisher 检验，计量资料行t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ALT 复常率及HBV-DNA 转阴率的比较

两组孕30 周、孕32 周及孕34 周时的ALT 复常率、HBV-DNA 转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组ALT 复常率及HBV-DNA 转阴率的比较[例（%）]

2.2 两组乙肝母婴阻断效果的分析

两组新生儿出生后7 ～2 个月时查HbsAg 均为阴性。

2.3 两组用药后不良反应发生率的比较

两组用药后头晕、恶心、头痛、腹泻及其他相关不良反应的发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。两组均未发现婴儿出现先天性异常。

表3 两组用药后不良反应发生率的比较[例（%）]

2.4 两组的成本效果分析

经计算得出，对照组的C/E 为0.33，低于观察组的11.58，说明单位疗效对照组成本低于观察组；以对照组为参照，△C/ △E 为113.14，代表有效率每增加一个百分点，观察组要多花费113.14 元，即增加一名成功治疗患者所需增加的成本为11314.0 元，但仍小于WTP，说明虽观察组成本过高，但依然是药物经济学优势方案。详见表4。

表4 两组的成本效果分析

3 讨论

HBV 感染可导致急性或慢性肝炎的发生，同时会引发肝硬化、肝功能衰竭等，全球每年约有78 万人因此而死亡[7]。母婴垂直传播是引发HBV 感染的重要途径，亦是儿童发生慢性HBV 感染的主要因素。HBV 感染慢性化与年龄密切相关，围生期感染HBV的孕妇中有90% 孕妇会发生慢性感染，婴幼儿感染HBV 后其中约有30% 会发展为慢性感染。一旦发展为慢性感染，HBV 就不易被消除[8]。相关的研究指出，需对HBsAg 阳性孕妇娩出的新生儿在出生12h 内及时注射乙肝免疫球蛋白及接种乙肝疫苗，这种主动与被动的联合免疫阻断方案可使大部分新生儿避免发生HBV 感染，但仍有部分新生儿会在应用联合免疫阻断方案后发生HBV 感染，这类新生儿的母体多为HBV高载量孕妇，因此母体亦需要予以抗病毒治疗[9-10]。替诺福韦酯是一种非环状核苷类似物逆转录酶抑制剂，被认为是妊娠B 级药物，即对胚胎无危害，具有抗病毒作用，临床试验中表现出较高的病毒学应答[11]。

ALT 于肝细胞内含量最高，其他细胞内含量相对较低。肝脏疾病可导致肝细胞损害，使血清中ALT的水平显著升高，甚至升高数百倍。ALT 是肝脏相关疾病诊疗中的重要参考指标。病毒性肝炎急性期患者ATL 上升较为明显，慢性病毒感染者因免疫耐受不同，ALT 水平也不同，普遍表现为升高，治疗起效后ALT水平会恢复正常，因此ALT 复常率常用来判断病毒性肝炎患者病情好转的程度。HBV-DNA 是可高度反映HBV 复制活跃性的指标，HBV-DNA 载量的高低与病毒复制活跃性呈正相关，且高病毒载量的孕妇其新生儿感染率普遍偏高[12]。本研究通过对ALT 复常率与HBV-DNA 转阴率进行分析，发行两组孕30 周、孕32 周与孕34 周时的ALT 复常率、HBV-DNA 转阴率比较无明显差异。提示进口与国产替诺福韦酯均可有效治疗HBV 感染。同时我们对新生儿感染HBV的情况进行观察发现，新生儿出生后7 ～2 个月时查HbsAg 均为阴性。提示替诺福韦酯在乙肝母婴阻断中可发挥显著作用，且国产与进口药物的直接疗效无差异，与相关研究结果相符。研究证明，HBV-DNA 水平≤106kIU/L（即IU/mL）的孕妇其新生儿经及时、正规的免疫预防后，几乎不会发生母婴传播[13]。分析原因可能是替诺福韦酯可抑制HBV 的复制，有效降低母体HBV-DNA 的水平，从而阻断乙肝母婴传播，同时可有效改善孕妇的肝功能。在HBV 感染孕妇孕期的治疗方案中，胎儿的安全是首先考虑的问题，关于孕期对孕妇进行抗病毒治疗的安全性及是否会导致新生儿畸形，目前尚无确切研究[14]。本研究结果显示，两组头晕、恶心、头痛、腹泻及其他相关不良反应的发生率比较无明显差异，且两组均未发现婴儿出现先天性异常。除了药物的有效性与安全性外，药物的经济性也是影响患者选择治疗方案的重要因素。对抗病毒药物进行成本效果分析对HBV 感染患者临床用药及减轻其经济负担具有重要意义。本研究的结果显示，对照组的C/E 为0.33，低于观察组的11.58，说明单位疗效对照组成本低于观察组，△C/ △E 为113.14。但通过与WTP 进行比较，发现进口药物的ICER 仍小于世界卫生组织的WTP，说明具有一定的药物经济学优势，这可能与大量采购下进口药品的价格降低有关[15]。

综上所述，国产与进口替诺福韦酯均可治疗HBV感染孕妇，且均能阻断乙肝母婴传播，安全性良好，其中进口药物成本较高，但仍存在药物经济学优势。