上皮性卵巢癌的药物治疗

叶少芬，陈亚侠

(浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310006）

0 引言

上皮性卵巢癌的标准治疗是以手术治疗进行疾病分期、最大程度减少肿瘤病灶，结合铂类联合紫杉醇类药物化疗的综合治疗。大部分卵巢癌患者初诊时已为晚期疾病，即使通过规范的初始治疗，在化疗结束的 6 个月内和6 个月后复发患者的占比仍居高不下，分别约为23% 和60%[1]。中位复发时间约为16 个月[2]，全球总体5 年生存率仅30%-40%[3]。手术治疗以切除所有肉眼可见病灶为目的，术后残余病灶大小是卵巢癌患者无进展生存期（progression-free survival，简称PFS）和总生存期（overall survival，简称OS）最重要的影响因素之一[4]。而精准医疗时代的来临，以将卵巢癌从“绝症”转变为“慢性病”，再进一步追求“治愈”的突破为最终目标，因此卵巢癌的药物治疗显得尤为重要。

1 化疗

卵巢癌的化疗探索始于烷化剂，1976 年铂类的引入及1993 年紫杉醇的引入是卵巢癌药物治疗的里程碑。目前每3 周为一周期进行的紫杉醇联合卡铂的静脉化疗是上皮性卵巢癌的一线化疗方案。紫杉醇是一种植物活性成分，作用于微管蛋白，使癌细胞的分裂和生长发生停滞。相比顺铂，卡铂显著降低了肾脏毒性、耳毒性、胃肠道反应，卡铂的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制导致的血小板的下降，而紫杉醇有一定的加速铂诱导的骨髓抑制恢复的作用，紫杉醇的副反应主要为过敏、神经毒性、脱发等。约80%的上皮性卵巢癌患者对初始化疗具有反应性[5]，仍有许多患者无法通过初始治疗达到临床缓解，除了新型药物的研发，研究者们也尝试通过现有化疗药物用药方案的调整，进行化疗疗效的进一步提升，例如剂量密集型周疗、腹腔内化疗等。

剂量密集型周疗是指将化疗周期每3 周缩短为每周进行的静脉化疗，通常采用紫杉醇联合卡铂方案，其中紫杉醇为每周给药，而卡铂仍为每3 周给药。治疗原理是通过增加药物暴露的时间和强度、加强抗血管生成作用、降低毒性，从而加强对高增殖活性肿瘤细胞的杀灭作用[6,7]。目前对于剂量密集型周疗的疗效是存在争议的，JGOG 3016试验显示剂量密集型周疗虽然增加神经毒性和贫血，但可改善PFS 和 OS[8]，而Marchetti 等学者进行的meta 分析认为剂量密集型周疗相较标准方案不存在PFS 优势（HR 0.92，95% CI：0.81-1.04，P=0.20）[9]，剂量密集型周疗的生存获益仍需进行更广泛的研究来证实。

静脉化疗虽为经典给药方式，但受骨髓抑制等正常组织毒副反应限制。而卵巢癌主要发生于腹膜腔内，经腹腔内化疗可肿瘤组织暴露于高浓度药物环境中，且减少对腹腔外正常组织的影响，因此腹腔内化疗成为近几年的研究热点之一。腹腔内给药减少化疗的全身性反应，较之静脉化疗耐受性良好[10]，Kenneth Jaaback 等学者进行的一项荟萃分析显示，腹腔内化疗可改善晚期卵巢癌患者的PFS 和 OS[11]，但由于疗效存在争议、药物毒性、近期生存质量下降、腹痛以及化疗导管影响等因素目前应用率仍较低[12,13]。加之化疗药物的渗透深度有限，例如顺铂仅为1-3mm[14]，建议在术后残余病灶较小的晚期卵巢癌患者中考虑腹腔内化疗[15,16]，适用患者有限。

卵巢癌复发时距末次铂类化疗时间间隔小于6个月则称为铂耐药，而初始治疗对铂类敏感的患者也可能在疾病复发进行多次化疗过程中对铂类或其他化疗药物最终产生获得性耐药，从而失去化疗机会。卵巢癌对化疗的耐药性与癌细胞的生物学特性有关，包括抑制药物摄取、促进药物排出、具有更强的化疗药物的解毒作用、抑制细胞凋亡等。研究也发现，新辅助化疗可能会增加铂耐药风险[17]。目前的辅助化疗无法对难治性、复发性和耐药性卵巢癌达到满意治疗效果，促使靶向治疗、免疫治疗等其他药物的研发，维持治疗已成为稳定初始治疗临床缓解状态、延缓疾病复发的重要策略。

2 靶向治疗

靶向治疗是针对已经明确的某些蛋白质、基因片段、代谢途径等进行的细胞分子水平的精准抗癌治疗。卵巢癌的靶向治疗药物目前认为最有效的是尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitors ，PARPi)和贝伐单抗等抗血管生成药物，其他尚在研究的免疫治疗靶点还有RAS/RAF/MER 信号途径、PI3K/AKT 信号途径等。

2.1 PARPi

多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，简 称PARP）是 一 种DNA 修 复 酶。BRCA1和BRCA2是通过同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）维持基因组完整性的关键蛋白质，BRCA1 和BRCA2 突变导致同源重组缺陷（HRR-deficient，HRD）[18]。PARPi 可抑制酶活性、阻止单链断裂的DNA 进行修复，导致在具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中DNA 断裂双链的积累，从而引起DNA 复制的停滞或肿瘤细胞内 DNA损伤积累并最终导致细胞死亡，即合成致死性[19]，目前应用的PARPi 有奥拉帕利、尼拉帕利等。

高级别浆液性癌具有基因组高度不稳定和TP53 抑癌基因普遍存在突变的特点，约占卵巢癌的三分之二[20]，约23% 的卵巢癌具有遗传倾向，最常见的是 BRCA1 或 BRCA2 基因的种系突变，占高级别浆液性癌的 20%-25%[21]，而近一半的高级别浆液性癌患者存在HRD[22]。在对PARPi 的敏感性的研究中发现，相比BRCA1/2 杂合子或野生型细胞系，缺乏 BRCA1 和 BRCA 2 的细胞的敏感性显著较高[23]。除外DNA 靶向破坏途径，在抗血管生成方面PARPi 也具有一定作用[24]。

VELIA、SOLO-1、PRIMA、PAOLA-1 四项III 期临床试验表明，对于初治晚期卵巢癌患者，PARPi治疗可延长PFS[25-28]，在BRCA1/2 突变的患者[25]和HRD 阳性肿瘤患者中效果较为[28]，同时PRIMA试验认为，铂敏感性初治晚期卵巢癌患者接受尼拉帕利治疗可延长PFS，具有显著意义，与HRD 阳性与否无明显关系[26]。除外初治患者PFS 获益，E. Franzese 等的研究认为PARPi 可以延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS 和无化疗时间间隔[29]。HRD 的分子检测比传统的临床因素更能指导PARPi 的使用，推荐所有条件允许的上皮性卵巢癌患者进行BRCA 和HRD 检测。根据目前研究成果，建议将PARPi 纳入新诊的携带BRCA1/2 突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，铂敏感性 HRD 阳性患者添加PARPi 维持治疗（单独或与贝伐单抗联合）具有显著临床意义，而对于HRD 阴性患者，贝伐单抗和尼拉帕利都可以作为维持治疗选择[30]。

2.2 抗血管生成药物

肿瘤是一种具有高代谢性的组织，其增殖、转移依赖于丰富的血液和能量供应。血管内皮生长因子具有多种功能，例如增加血管通透性、抑制内皮细胞凋亡、促进内皮细胞的增殖和迁移，从而促进形成新生血管，同时对肿瘤细胞诱导的免疫抑制微环境具有调节作用[31]。贝伐单抗是抗血管生成药物中最具潜力、应用最为广泛的。

血管内皮生长因子是贝伐单抗的作用位点，通过位点结合阻断了它与受体的交互作用，抑制这一信号通路的激活，从而发挥抗血管生成作用[32]。GOG-218 临床研究发现，在一线和维持治疗中加入贝伐单抗的实验组患者，中位 PFS 延长了 4 个月[33]，ICON7 研究表明，对于晚期或接受了非理想减瘤手术等具有高进展风险的患者中，加入贝伐单抗的获益较大[34]。一项meta 分析结果显示，贝伐单抗可改善卵巢癌患者的PFS，而OS 的获益仍不完全明确[35]。贝伐单抗与卡铂、紫杉醇、PARPi等均具有协同作用，目前贝伐单抗已被批准的适应证有：新诊卵巢癌一线和维持治疗中的化疗联合应用[36]、BRCA 基因突变或HRD 阳性患者一线维持治疗中联合奥拉帕使用[28]，以及晚期患者单药维持治疗等[33]，目前观察到的药物副作用有消化道穿孔、出血、血栓栓塞、高血压等，值得注意的是，使用贝伐单抗的患者发生静脉血栓栓塞的风险增加了30%（5.4% vs. 3.7%，95% CI 1.02-1.79,P=0.04)[37]。

3 免疫治疗

肿瘤是机体局部细胞异常增生形成的新生物，人体具有清除突变细胞的非特异性先天免疫反应和获得性免疫反应，在大多数实体瘤中，肿瘤微环境会导致 T 细胞和可能的 NK 细胞功能障碍[38,39]，从而使肿瘤细胞逃脱机体免疫攻击，一项包括近3000 名卵巢癌患者的meta 分析证实，高水平的上皮内CD3+或CD8+T 细胞与PFS 和OS 的改善密切相关[40]。识别免疫系统靶向分子、精准作用抑制癌细胞的免疫治疗是卵巢癌辅助治疗的新策略，具有巨大的潜力。困难的是，目前我们对肿瘤微环境的认识仍过于局限，有效靶分子的识别与靶向药物的临床应用更是任重道远。

卵巢癌的免疫治疗包括过继免疫细胞疗法、癌症疫苗、免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等，但多数均处于临床试验阶段[41]，程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)/ 程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1) 检查点抑制剂的研发是卵巢癌免疫治疗的重要成果，该类药物有纳武单抗、伊匹单抗、帕姆单抗等。PD-1 是一种抑制性受体，存在于多种免疫细胞表面，它的配体PD-L1 常表达于肿瘤细胞表面，PD-1/ PD-L1 检查点抑制剂通过阻断 PD-1 和 PD-L1之间的交互作用，从而提高机体正常的免疫识别功能和抗癌活性[42]。与 PD-L1/PD-1 低表达的病例相比，PD-L1 和 PD-1 表达高的病例 PFS 和 OS显著降低[43]。单独使用 PD-1/PD-L1 抑制剂对卵巢癌的疗效有限，联合化疗药物相较单药使用可显著提高总体缓解率[44]，尤其适用于复发性和铂类耐药的卵巢癌[45]。PARPi 与PD-1/PD-L1 抑制剂可互相加强药物的抗肿瘤活性，是潜在的联合用药治疗策略[41]。

目前亟待解决的问题是卵巢癌的免疫原性弱于其他肿瘤类型，PD-1/ PD-L1 检查点抑制剂的治疗获益尚处于较低水平，免疫治疗未能实现临床疗效的满意提升，未来需继续对新的靶分子的识别及联合用药等方面进行探索。

4 内分泌治疗

卵巢癌的发病过程是复杂的，目前尚未能明确具体机制，研究认为激素水平与卵巢癌进展具有相关性，雌激素、雄激素和促性腺激素对卵巢癌疾病的发展具有一定作用，反之孕酮和促性腺激素释放激素扮演的是保护者的角色[3]。

内分泌治疗也称为激素治疗，通常用于不适合进一步全身化疗的复发性卵巢癌患者。一项包括2490 名患者的荟萃研究显示，内分泌治疗的总体临床受益率，即疗效达稳定及以上者为 41%[95%CI：0.34-0.48]，且在雌激素受体阳性患者以及铂类敏感患者中具有更好的客观缓解趋势[46]。

4.1 促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone agonist, GnRHa）

促性腺激素释放激素是一种肽类，由下丘脑分泌，在下丘脑-垂体-卵巢轴中居于关键位置。在近 90% 的高级别浆液性卵巢癌患者中观察到GnRH 受体阳性[47]， GnRH 参与调节卵巢癌细胞的增殖和转移。GnRHa 是GnRH 受体的拮抗剂，通过直接与受体结合，在不刺激垂体的情况下降低血液中性激素的水平，抑制性激素依赖性肿瘤的发展[48]。GnRHa 类药物有曲普瑞林、亮丙瑞林等，在复发性铂耐药性和难治性卵巢癌的治疗中具有一定潜力，但目前较少应用于临床治疗，疗效也存在较大争议[49]。

4.2 抗雌激素治疗

卵巢癌被认为是雌激素依赖性癌症，雌激素受体在43%-81%的上皮性卵巢癌中呈阳性[50]。雌激素信号途径产生血管内皮生长因子，丝裂原活化蛋白激酶信号途径增加肿瘤内皮细胞迁移，导致疾病进展[51]。他莫昔芬通常用于乳腺癌的治疗，具有选择性抗雌激素作用，机制是竞争性抑制雌激素与其受体的结合。在卵巢癌治疗中，他莫昔芬的临床反应率约为10%-13%，约32%的患者疾病稳定[52]，但长期生存获益暂不明朗。复发性卵巢癌作为一种无法治愈的疾病，预后极差，通过治疗达到疾病稳定状态亦具有重要意义。我国的一项复发性卵巢癌患者使用他莫昔芬的临床研究显示，他莫昔芬可在较低副作用的基础上实现疾病的稳定状态[53]，可见他莫昔芬在分子靶向治疗时代仍有作用。其他抗雌激素治疗药物还有芳香酶抑制剂，如来曲唑等。

5 其他药物

还有许多尚在研究中的卵巢癌治疗辅助药物，如二甲双胍[54]、双氢青蒿素等[55]，虽无法替代目前临床获批应用的标准治疗药物，但在改善患者生存质量、增强标准药物治疗活性、改善免疫功能等方面具有值得发掘的潜力。

6 总结

卵巢癌恶性程度高，过去的几十年里在延长总生存期方面尚未能取得有效突破。目前上皮性卵巢癌药物治疗的基石仍为化疗，而靶向治疗和免疫治疗是不可或缺的支架，PARPi、贝伐单抗等有望支撑起化疗药物无法提升疗效的部分卵巢癌患者的生存希望，现有药物的联合用药、给药途径改变、剂量调整等也在不断的尝试当中。从新药开发到临床应用，是一段漫长而又充满未知的历程，需要我们继续探索，现有药物的使用需遵循个体化原则，趋利避害、尽量减小毒副作用的发生，以不断延长卵巢癌患者的生存期、改善其生存治疗为最终目标。通过全球科学家的共同努力，相信卵巢癌终将被战胜。