基于血小板相关参数及炎症指标的logistic回归模型对肠结核与克罗恩病的鉴别诊断价值

魏凯艳，刘益娟，王承党

结核病(tuberculosis, TB)是由结核杆菌引起的传染病。这些细菌一般感染肺组织，但也可感染肺外组织，肠结核(intestinal tuberculosis, ITB)是常见的肺外结核感染。克罗恩病(Crohn’s disease, CD)是由免疫、环境和遗传因素的相互作用引起的慢性炎症性肠病[1]。因ITB和CD具有相似的临床症状、内镜及影像学表现，且CD尚缺乏诊断“金标准”，而ITB干酪性肉芽肿检出率不高，两者的鉴别诊断一直是发展中国家大多数临床医生面临的难题。既往研究[2]指出，血小板相关参数在CD和ITB中具有一定的诊断效用。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)已被明确与全身炎症密切相关[3]。因此，笔者拟通过建立基于血小板相关参数及炎症指标的logistic回归模型，探讨其鉴别ITB和CD的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2013年1月—2019年12月初次诊断为CD的患者55例。纳入标准：诊断符合2012年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[4]。排除标准：(1)合并心、肺、肝脏、肾脏、血液系统、神经系统或严重精神疾病、自身免疫系统疾病、肿瘤及感染性疾病等；(2)临床资料不完整；(3)合并ITB。另收集同期就诊的初次诊断为ITB患者55例。纳入标准：(1)ITB诊断明确；(2)接受规范、足量、足疗程的抗结核药物治疗，疗程结束后继续随访不少于12个月；(3)抗结核结束后至少1次复查肠镜或胶囊内镜溃疡完全消失。排除标准：(1)合并心、肺、肝脏、肾脏、血液系统、神经系统或严重精神疾病、自身免疫系统疾病、肿瘤及感染性疾病等；(2)临床资料不完整；(3)合并CD。本研究经笔者医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意。

1.2 资料收集 收集患者血小板相关参数：血小板计数[(platelet count, PLT)，正常参考值：(125～350)×109L-1]、平均血小板体积[(mean platelet volume, MPV)，正常参考值：7.0～12.0 fL]、血小板分布宽度[(platelet distribution width, PDW)，正常参考值：35%～71%]、血小板比积[(plateletocrit, PCT)，正常参考值：0.12%～0.35%]。炎症指标：CRP(正常参考值：0～16 mg/L)、ESR(正常参考值：<42 mm/h)。血小板相关参数、ESR、CRP由本院检验科检测，其中血小板相关参数使用血液学系统(ADVIA 2120i，德国西门子公司)检测分析，ESR使用全自动血沉仪(Monitor-100型，意大利Sysmex公司)以Western方法检测，CRP使用自动生化分析仪(vitros5.1FS automatic biochemistry analyzer，Johnson.Co.，Ltd.USA)以干化学法检测。

1.3 统计学处理 采用 SPSS 25.0软件进行数据统计。计量资料均呈非正态分布，以M(P25,P50)描述，采用 Mann-WhitneyU检验。计数资料以n(%)描述，采用χ2检验。采用单因素及多因素二元logistic回归评估ITB和CD的独立鉴别因子，并构建logistic回归模型。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)，计算ROC曲线下面积(area under ROC，AUC)，评估鉴别模型的区分度和校准度。双侧检验，P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料比较 55例ITB中，男性35例，女性20例；平均年龄30岁(25.8，37.2岁)。55例CD中，男性37例，女性18例；平均年龄31.5岁(24.0，30.0岁)。2组患者的性别、年龄比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

2.2 血小板相关参数及炎症指标比较 ITB组患者的PDW高于CD组，PLT、PCT、CRP、ESR低于CD组，差别均有统计学意义(P<0.05)。2组患者的MPV比较，差别无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 2组患者血小板相关参数及炎症指标的比较

2.3 ROC曲线评价PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鉴别ITB和CD的灵敏度和特异度 根据曲线坐标，分别求得各变量最高约登指数，获得PLT、PDW、PCT、CRP和ESR的最佳截断值为302.5×109L-1、43.2%、0.305%、28.9 mg/L和37.5 mm/h(表2)，据截断值将此5个连续性变量转变为二分类变量后纳入二元logistic回归分析。

表2 PLT、PDW、PCT、CRP、ESR鉴别ITB和CD

2.4 临床鉴别模型的建立 根据单因素二元logistic 回归分析(表3)，PLT、PDW、PCT、CRP和ESR鉴别ITB和CD具有统计学意义。将以上 5个指标纳入多因素二元logistic回归分析(表4)，PDW越高、PLT越低、ESR越低，诊断ITB可能性越大，差别具有统计学意义。由此构建回归方程：logit(P)=1.238-1.199×PLT+0.879×PDW-1.579×ESR。ROC曲线分析显示，基于logistic回归分析构建的临床模型鉴别ITB和CD的AUC为0.806[95% CI为0.723～0.889，P<0.001]，提示该模型具有良好的预测价值(图1)。当取最佳截断值0.463时，敏感度为74.5%，特异度为78.2%。临床鉴别模型的校准度：通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来评价临床鉴别模型的校准能力，其中Hosmer-Lemeshowχ2=0.830，P=0.975>0.05。绘制校准图形(图2)显示，期望值曲线与实测值曲线较为接近，均提示鉴别模型具有较好的校准能力。

表3 ITB和CD基于血小板相关参数及炎症指标的单因素二元logistic回归分析

表4 ITB和CD基于血小板相关参数及炎症指标的多因素二元logistic回归分析

图1 基于血小板相关参数及炎症指标的logistic回归模型的ROC曲线

图2 基于血小板相关参数及炎症指标logistic回归模型的模型校准

3 讨 论

ITB好发于亚洲国家，以中国和印度为主；而CD好发于欧美国家。由于近年来我国居民生活水平提高，生活方式多样化，饮食结构改变，导致我国CD发病率逐年上升。因两者具有诸多相似的临床、影像学和内镜特征，导致部分患者被误诊。而CD和ITB的治疗和预后差别较大[5-6]，从某种程度来说，ITB误诊为CD将导致更不好的结局，因为激素、免疫抑制剂等加重ITB[7]；相反，将CD误诊为ITB可能使CD患者暴露于抗结核药物的潜在副作用中，并延误CD的治疗。

由于血小板相关参数和炎症指标不具有诊断特异性或部分患者以上指标在正常参考范围内，因此临床医生时常忽略血液学指标对于鉴别ITB和CD的价值，致力于建立基于临床、内镜及病理特点的鉴别诊断评分系统或者模型[8-9]。而2018年炎症性肠病诊断与治疗的共识在CD诊断标准部分增加了实验室检查，提出运用血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等评估CD患者的炎症程度和营养状况，提示血液学指标在CD中有一定的诊断效用[10]。ITB患者也可表现为与CD相似的实验室检查结果。因此，血小板相关参数及炎症指标作为常规血液学参数，是否可以综合利用，为客观协助ITB和CD的鉴别诊断值得探讨。

已有研究[11]发现，血小板在伤口愈合、免疫防御和炎症领域的新作用。血小板不再仅仅被视为血栓形成和止血的关键因素。在感染部位，血小板是第一个被募集到血管内皮的细胞，血小板黏附在内皮或内皮下间隙，调节细胞黏附和外渗，促进炎症细胞的募集，包括单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞。当这些细胞被激活时，合成并释放大量促炎性细胞因子和趋化因子[12]，并通过产生抗炎介质调节炎症反应[13]。另外，血小板可表达9种 Toll样受体，具有自噬能力，可将异物抗原加工处理并提呈给其他免疫细胞，血小板在血液中以调控的方式释放微粒，这些微粒包括miRNA、mRNA、酶、蛋白质和小分子颗粒等，发挥了重要的免疫功能[14]。因此，许多研究在炎症性肠病中描述了血小板相关参数的变化[15]，包括MPV的下降及PLT、PDW、PCT的升高；也有研究[2]在ITB患者中发现PLT升高，并且发现活动性CD患者PLT高于ITB。本研究与此一致，可能是由于血小板不仅在CD的炎症反应过程发挥了重要作用，同时也参与CD的免疫反应。既往研究[16]指出，CRP、ESR随炎症性肠病的活动而升高，其与结核的疾病活动亦相关，但未发现ESR和CRP在CD与ITB中的差别[17-18]。既往研究[2]显示，PLT、RDW、MPV、CRP和 ESR的ROC曲线在区分活动性CD和ITB中均无意义。

本研究成功建立了基于血小板相关参数及炎症指标的logistic回归模型。logistic回归模型综合考虑多个自变量对因变量的影响，筛选出疾病的危险因素，利用数学模型可以更客观、准确地运用某些指标对ITB和CD进行鉴别诊断。笔者通过 logistic二元回归分析发现，PLT、PDW和ESR在ITB和CD的鉴别中为有意义的变量，基于这三者构建了回归模型，该模型鉴别ITB和CD的AUC为0.806，区分度和校准度均较高，在CD与ITB的鉴别诊断中有一定的临床意义。