经鼻给药在儿童口腔舒适化诊疗中的应用

周紫椰(综述)，陈宇江，韩欣欣，郭明珠，陈鹏，王小竞(审校)

牙科恐惧症是儿童口腔诊疗中常见的问题，其患病率为10%～20%[1]。这种恐惧情绪可能来源于陌生的诊室环境、父母的焦虑及患儿对疼痛的恐惧等。临床最常用的非药物行为管理方法可缓解或消除部分患儿就诊时的恐惧情绪，但对于非药物行为管理无效的患儿，则需要通过适当的镇静技术或在全身麻醉状态下完成口腔诊疗。儿童口腔镇静技术旨在解除患儿的焦虑恐惧情绪、控制疼痛及减少过度危险的活动，提高诊疗质量，保护患儿的身心健康，从而实现儿童舒适化口腔治疗。

目前儿童口腔常用的适度镇静技术主要包括以下几种方式：(1)口服药物镇静技术。该方法患儿接受度高，且无需复杂设备，即可达到轻、中度镇静，镇静程度较浅，相对安全。但口服药物镇静效果受药物理化因素影响大，无法调节镇静深度，且较其他给药途径起效时间较长[2]，恢复时间也相对较长。(2)一氧化二氮(笑气)吸入镇静技术。该方法镇静起效时间及恢复时间短，镇静程度可通过调节笑气浓度调整，安全性高。但笑气吸入镇静需要购买专门的设备，且需要患儿能配合配戴鼻罩，主动吸入气体。诊室中残留的笑气可能对医护人员造成伤害。(3)静脉清醒镇静技术。该方法适用于不能经鼻吸入笑气或其他给药途径效果不佳的患儿，可通过滴定严格控制药物浓度，安全性较高。但儿童对针头的恐惧会加剧焦虑情绪，患儿的哭闹挣扎增加静脉穿刺难度，技术敏感性高。(4)经鼻给药镇静技术。该方法是一种非侵入性、简单的方法，能够提高患儿的依从性和耐受性，主要用于难以接受注射或口服镇静的儿童。药物通过鼻黏膜上丰富的毛细血管网迅速被吸收，进入全身循环并穿过血脑屏障，从而避开口服给药后的肝脏首过效应，起效快，生物利用度高。本研究就经鼻给药镇静技术的生理学基础、临床应用及影响因素进行阐述，旨在为经鼻给药镇静技术应用于儿童口腔舒适化诊疗提供参考。

1 经鼻给药生理学基础

鼻中隔将鼻腔分为左右两侧，从前鼻孔延伸至鼻咽部。鼻腔内由3个区域组成：前庭区、呼吸区和嗅觉区，其中覆盖鼻腔侧壁的最大呼吸区面积约有130 cm2，是血管最为丰富的区域。呼吸区主要包含4种类型细胞：杯状细胞、纤毛细胞、柱状细胞和基底细胞。柱状细胞和纤毛细胞具有大量的微绒毛(纤毛)，进一步增加呼吸区的表面积[3]。较大的表面积及丰富的血管网使呼吸区成为药物吸收进入全身循环的最佳场所，从而避免了口服给药的首过效应，起效更快且生物利用度更高。合适浓度及分子特性的药物进入鼻腔后，一方面通过嗅觉神经和三叉神经运输至中枢神经系统，另一方面通过嗅觉区上皮途径吸收至固有层进入中枢神经系统[4]。这种药物经鼻腔进入大脑的途径被称为“鼻-脑通路”，该通路使得药物可绕过血脑屏障，直接被转移到中枢神经系统，为向中枢神经系统无创递送药物提供一个特有的途径[5]。

2 经鼻给药的临床应用

2.2 右美托咪定 右美托咪定是一种强效、高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛镇静、抗焦虑、抑制交感神经的作用。与其他的镇静药相比，右美托咪定无呼吸抑制作用，在儿童应用中有较好的安全性。经鼻给予右美托咪定的生物利用度为82%，镇静起效时间为20～40 min，显著长于经鼻给予咪达唑仑的起效时间，镇静持续时间为45～90 min，因此治疗结束后患儿恢复观察时间较经鼻给予咪达唑仑的时间长[12]。与咪达唑仑相比，经鼻给予右美托咪定无鼻腔刺激性，儿童的接受度较好。右美托咪定常用临床剂量为1～3 μg/kg。奚晓雁等[13]研究右美托咪定滴鼻在牙科焦虑症患儿中的镇静有效剂量，结果显示右美托咪定预防儿童牙科焦虑症的半数有效剂量为1.515 μg/kg，95%有效剂量为1.742 μg/kg。联合用药能得到更好的镇静效果。聂娟[2]比较口服咪达唑仑与口服咪达唑仑联合鼻喷右美托咪定对牙科焦虑症儿童的镇静效果，联合用药组77.9%患儿可配合相应牙科治疗，镇静成功率显著高于口服组的48.8%，且2组不良反应发生率差别无统计学意义。全身麻醉术前经鼻给予右美托咪定可降低患儿的术前焦虑，减少麻醉诱导时间，同时患儿术后疼痛评分、躁动及恶心呕吐的发生率明显低于咪达唑仑组[14-16]。右美托咪定镇静的不良反应有低血压及心动过缓，但右美托咪定引起的心率和血压下降常无需临床干预。Meta分析显示，与其他镇静剂比较，右美托咪定在儿童程序性镇静中低血压和心动过缓发生率差别无统计学意义[17]。

2.3 氯胺酮 氯胺酮是一种N-甲基-D-天门冬酸受体拮抗剂，因其具有镇静、镇痛、麻醉、遗忘等作用，被广泛应用于儿科患者中[18]。单独经鼻给予氯胺酮镇静剂量通常为5～6 mg/kg[19]。若将氯胺酮与咪达唑仑或右美托咪定联合应用，经鼻给予氯胺酮镇静剂量一般在1～4 mg/kg[20-21]。有研究[22]对咪达唑仑联合氯胺酮经鼻给药后儿童在口腔治疗中的遗忘效应进行二次分析，结果显示41.4%的儿童无法回忆起口腔治疗过程。氯胺酮与右美托咪定联合用药可增强镇静、镇痛效果，缩短右美托咪定的镇静起效时间，减少氯胺酮的给药剂量，降低氯胺酮导致的高血压、心动过速等不良心血管效应，降低术后谵妄及恶心呕吐的发生[16, 20, 23]。经鼻给予氯胺酮的起效时间及恢复时间与咪达唑仑相似，通常在给药后5～15 min起效，40～60 min后可恢复出院[18, 24]。

2.4 舒芬太尼 舒芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，同时也是一种特异性μ-阿片受体激动剂，其镇痛效果是芬太尼的7～10倍，有良好的血流动力学稳定性。经鼻给予舒芬太尼可迅速吸收至体循环，生物利用度高达78%，起效时间约为5～10 min，镇静、镇痛持续时间为20～25 min，用于程序性镇静的剂量通常为0.7～1 μg/kg[25]。舒芬太尼常需与其他镇静药物配伍应用以达到较好的镇静、镇痛效果。储靖等[26]比较右美托咪定与舒芬太尼鼻内给药用于儿童口腔门诊治疗的镇静效果，右美托咪定联合舒芬太尼组的镇静成功率(100%)明显高于右美托咪定组(80%)和舒芬太尼组(15%)，同时并没有增加心动过缓和低血压不良反应的发生，优于单纯靠加大右美托咪定剂量来提高镇静、镇痛作用的方法。临床应用时可利用两者的镇静、镇痛协同作用，结合右美托咪定无呼吸抑制和舒芬太尼血流动力学稳定的优点以实施安全有效的镇静、镇痛方案。

2.6 纳洛酮 纳洛酮为阿片受体拮抗药，本身无药理活性，但能竞争性拮抗中枢神经系统阿片类受体，完全或部分纠正阿片类药物的中枢抑制效应，如呼吸抑制、过度镇静等。当纳洛酮经鼻给予其在静脉注射时的等效剂量后，一般可在10 min内达到峰值血药浓度的50%以上，并于15～30 min达到峰值血药浓度[28]。HEARD等[29]报道1例3岁儿童，在咪达唑仑联合舒芬太尼经鼻给药后发生过度镇静及喉痉挛，采用面罩和100% O2的正压通气解除喉痉挛，经鼻给予0.4 mg纳洛酮及200 μg氟马西尼逆转过度镇静状态，患儿给药后3 min完全清醒，恢复观察期间未出现再次镇静。

3 影响经鼻给药效果的因素

3.1 药物的理化性质及规格 药物分子量的大小及亲脂性决定其是否能被鼻黏膜充分吸收，如咪达唑仑的分子量为325.8 ku，右美托咪定的分子量为236.0 ku，分子量小，经鼻给药后可在鼻腔内迅速分布并吸收[30-31]。黏膜黏附剂可以增加药物在鼻腔中的停留时间以实现更好吸收，如通过羟丙甲纤维素或壳聚糖等聚合物增加制剂的黏度，降低纤毛对药物的清除率[4]。与咪达唑仑注射剂型经鼻给药比较，使用壳聚糖和环糊精研发的咪达唑仑鼻用浓缩制剂后患者最大血药浓度更高，且达到最大血药浓度所需时间更短，生命体征无相关改变[32]。鼻腔容积的有限性限制给予药物的体积。当每个鼻腔内容纳>1 mL的药物时，药物不易被鼻腔黏膜吸收，从而导致药物流入咽部。因此，药品规格浓度高的剂型更适合用于经鼻给药镇静技术，临床上常用咪达唑仑5 mg/mL、右美托咪定100 μg/mL、氯胺酮50 mg/mL规格的注射剂型经鼻给药[18,33]。GREAVES[5]开发咪达唑仑40 mg/mL的高浓度溶液用于经鼻给药，旨在为有学习障碍或恐惧针头的成年患者进行口腔检查及治疗。

3.2 经鼻给药方式 经鼻给药可以通过注射器/滴管进行滴注或者使用带有喷雾头的单位剂量泵(mucosal atomisation device, MAD)及雾化装置进行雾化给药[33-35]。使用滴注方法给予药物时需要患者处于一个半平卧的位置，这对于合作不佳的患儿比较困难；而MAD的使用对患者的依从性和头部位置依赖程度小，减少滴剂的溢出和吞咽，减轻不适感，有利于在不合作儿童中的应用。PRIMOSCH等[36]回顾性分析64例患儿对咪达唑仑滴鼻和MAD给药方式的接受度，MAD组患儿给药时的哭闹行为显著低于滴鼻组。

3.3 鼻黏膜的特性 鼻腔黏膜的特性也会影响药物的吸收及生物利用度。当鼻腔黏膜发生病理改变时，如鼻炎、感冒、鼻息肉、鼻部手术后出现的鼻腔干燥等，鼻腔内黏液分泌、纤毛运动及血管的收缩和扩张都可能发生相应变化，从而改变黏膜的通透性，影响药物在鼻腔内的清除及吸收。因此镇静评估时应详细询问病史，如是否存在鼻腔病变，近期是否有呼吸道感染，既往有无因鼻息肉、鼻中隔偏曲、鼻炎等疾病所行的鼻部手术史。

4 小结

缓解不合作儿童焦虑恐惧情绪并安全顺利地进行口腔治疗一直是儿童口腔医生面临的挑战。经鼻给药作为一种有效并易于实施的镇静方式，为牙科恐惧症患儿开展舒适安全的口腔治疗提供了可替代方案。严格把控镇静技术适应证及禁忌证，进行详细彻底的术前评估及术中术后监护，熟悉常见并发症的应急处理并掌握基本生命支持技能是镇静成功实施的基础，也是舒适化口腔治疗的前提和条件。虽然目前药物镇静技术在国内儿童口腔门诊应用尚存在一定的局限性，但随着循证医学的发展、药物研发的进步及相关规范指南的完善，将推动其在儿童口腔诊疗中的发展。