“化湿—补气—养阴”阶梯疗法对慢性疲劳综合征的疗效及对免疫球蛋白表达的影响

马晓秀，武永利，2，刘君伟，杨 磊，李 春

（1.宁夏医科大学总医院中医骨伤科，银川 750004；2.宁夏少数民族医药现代化教育部重点实验室，银川 750004）

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）于1987年由美国疾病控制中心（CDC）命名，是一组以长期极度疲劳（包括体力及脑力疲劳）为主要表现的全身性综合征[1]，常伴随着身体乏力、睡眠紊乱、头痛、肌肉痛、低热、咽炎和抑郁等症状[2]，休息后不能缓解，理化检查未发现器质性病变[3]。中国健康教育协会针对我国城市人群CFS的发病调查显示，CFS好发于20～50岁人群，发病率在10%～25%，该数据每年以不同的趋势在日益上升[4]。当代医学对CFS的发病机制尚不明确，治疗多以出现并发症对症治疗为主，而中医药在辨证论治基础上擅于调节整体功能，在临床治疗上有独特的优势[5]。CFS在祖国医学中属“懈怠”“虚劳”等病范畴，现代人多为痰湿体质，因痰湿内阻、脾气虚弱、纳化失常，致气阴两虚进而出现一系列症状，本研究运用“化湿—补气—养阴”阶梯疗法对CFS患者进行干预，观察其临床疗效及血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—11月在宁夏医科大学总医院、银川市兴庆区永寿堂中医诊所符合病例筛选标准的100例患者。按1∶1的比例随机双盲分配至治疗组（“化湿—补气—养阴”阶梯治疗）和对照组（甘麦大枣汤），每组50例，两组患者性别、年龄、病程等一般资料差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。本研究已获得宁夏医科大学总医院伦理委员会审查批准，所有受试对象均签署知情同意书。

表1 两组患者性别、年龄、病程等一般情况比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照美国CDC于1994年修订的CFS诊断标准[6]：1）患者具有临床评定的、不能解释的、持续的或反复发作的慢性疲劳，该疲劳是新的或有明确的开始（如非终身的），不是持续劳力的结果，休息后不能充分缓解，并导致工作、教育、社会或个人活动水平较之前有明显下降；2）下述的症状中同时出现4项或4项以上，且这些症状已经持续存在或反复发作6个月及以上，但不应该早于疲劳：1）劳力后的不适超过24 h；2）不能解乏的睡眠；3）一种新的类型、模式或严重程度的头痛；4）肌肉痛；5）颈淋巴结或腋淋巴结触痛；6）无关节红肿的多关节疼痛；7）咽喉痛；8）严重的短期记忆或集中注意力障碍。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》制定标准[7]。主症：1）神疲懒言；2）体倦乏力；3）失眠多梦；4）心悸；5）胃纳减少或食欲差；6）舌质淡、舌体胖或有齿印、苔薄白；7）脉细弱。次症：1）脘闷或便溏；2）面色萎黄；3）消瘦或虚胖；4）头昏眼花；5）唇舌色淡。必备主症的4）、5）、6）项加其他主症1项和次症2项即可诊断。

1.3 纳入标准

1）符合诊断标准的CFS者；2）年龄在18～70岁者；3）结合病史及实验室检查，无其他能解释慢性疲劳的病因者；4）签署知情同意书者。

1.4 分组方法

1.4.1 随机化方法 由临床研究人员通过操作统计分析系统（statistical analysis system，SAS）软件得出随机数字，并制成随机分配卡片，将随机实验分配方案装入随机信封，由专人保管。受试者按入组顺序依次给予相应编号的药物，受试者及研究者在实验结束前无法获知研究分配方案。

1.4.2 盲法1）盲法的实施：在整个临床实验过程中，研究者不得参与分组分配方案及临床评价，分发编号、药物及临床评价均由课题组外研究人员完成。治疗组及对照组中药均由宁夏医科大学总医院制剂中心进行煎药操作，确保每组药物外包装、重量等无明显差别，并进行编号。2）揭盲：本实验过程中共有2次揭盲，第1次是在分配完编号后，由本课题研究人员、统计人员及课题组外研究人员共同揭盲，将药物对应编号分成2组，并将盲底告知统计人员，以便统计分析。在治疗结束后，完成统计分析后再次揭盲，明确统计分析2组分别属于治疗组和对照组。3）紧急揭盲：在临床实验过程中，受试者突然出现严重不良反应或者急需抢救，应立即揭盲，由研究者判断是否与课题药物相关，并记录症状及体征，但该病例为脱落病例。

1.5 治疗方案

1.5.1 治疗组 采用“化湿—补气—养阴”阶梯治疗。第1个疗程治疗3周，使用四仁清湿汤治疗，每日1剂。药物组成：炒薏米、炒麦芽、炒谷芽各30 g，飞滑石20 g，冬瓜子、苦杏仁、厚朴、清半夏、淡竹叶、绵萆薢、火麻仁、炒槟榔各15 g，砂仁、泽泻各10 g，炙甘草6 g，煎药以水7 L，煮取300 mL，去滓后温服。第2个疗程治疗3周，使用补气化痰汤治疗，每日1剂。药物组成：炙黄芪30 g，瓜蒌25 g，当归20 g，太子参、炒槟榔、火麻仁、化橘红、竹茹、浙贝母各15 g，陈皮、炒白术各10 g，柴胡8 g，炙甘草6 g，升麻5 g。煎药以水7 L，煮取300 mL，去滓后温服。第3个疗程治疗3周，使用益气养阴汤治疗，每日1剂。药物组成：炙黄芪30 g，当归、生扁豆各20 g，太子参、沙参、玉竹、麦冬、天花粉、石斛各15 g，陈皮、炒白术、冬桑叶各10 g，柴胡8 g，生甘草6 g，升麻5 g。煎药以水7 L，煮取300 mL，去滓后温服。

1.5.2 对照组 采用甘麦大枣汤治疗，每日1剂。其药物组成：炙甘草10 g，浮小麦60 g，大枣10 g，炒麦芽30 g，炒谷芽30 g。煎药以水7 L，煮取300 mL，去滓后温服。3周为1个疗程，共治疗3个疗程。各组治疗期间均不得使用其他有治疗作用的药物。

1.6 疗效判定标准

两组患者治疗前后的临床症状、疲劳程度分别采用临床症状评分表、疲劳评定量表-14（fatigue scale-14，FS-14）[8]。其分值越高表示疲劳程度越严重。

实验过程中，针对脱落的受试者，将第1次的观察结果归纳于治疗前分析中，并持续观察该受试者到实验结束，使各组在治疗结束后人数不变；在评价疗效时，该脱落病例评价为未愈。

1.7 观察指标

采用ELISA法测定两组患者治疗前后血清IgG、IgA、IgM水平。采用IgG、IgA、IgM试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司），BIO-RAD 680型酶标仪、电热恒温培养箱、漩涡混旋仪、离心机。

1.8 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，自身前后比较用配对t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状及疗效比较

两组患者治疗后临床症状评分均较治疗前降低（P均＜0.001）；阶梯疗法治疗后，治疗组临床症状评分比对照组低（t=2.536，P=0.013）。治疗后治疗组总有效率高于对照组（χ2=5.983，P=0.014），阶梯疗法疗效优于甘麦大枣汤治疗，见表2、表3。

表2 两组治疗前后临床症状评分比较（±s，分）

表2 两组治疗前后临床症状评分比较（±s，分）

与对照组治疗前、同组治疗前比较*P＜0.001。

?

表3 两组治疗后疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后FS-14评分比较

两组患者治疗前，躯体疲劳、脑力疲劳和疲劳总分差异均无统计学意义（P均＞0.05）；两组患者治疗后，躯体疲劳、脑力疲劳及疲劳总分均比治疗前降低（P均＜0.05）；并且治疗组躯体疲劳、脑力疲劳及疲劳总分均低于对照组（P均＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后FS-14评分比较（±s，分）

表4 两组治疗前后FS-14评分比较（±s，分）

与同组治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较＃P＜0.05。

?

2.3 两组患者治疗前后血清中IgG、IgA、IgM水平比较

两组患者治疗前，血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后，两组患者血清中IgG、IgA、IgM水平较治疗前均升高（P均＜0.05）；治疗组血清中IgG、IgA、IgM水平较对照组均升高（P均＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后血清中IgG、IgA、IgM水平比较（±s，ng·mL-1）

表5 两组治疗前后血清中IgG、IgA、IgM水平比较（±s，ng·mL-1）

与同组治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较＃P＜0.05。

?

2.4 安全性评价

治疗组在实施第1个疗程治疗时有4例出现大便塘薄、便次增多现象，考虑与第一阶梯化湿药物有关，属正常现象，嘱患者正常用药，观察第二阶梯治疗后，患者症状消失；对照组有2例脱落，其中1例因个人原因失访，1例因治疗无效改为其他治疗。整个临床实验过程未出现不良事件。

3 讨论

世界各地报道的CFS患者日益增多[9]。大量研究[10-12]表明，CFS的发生与免疫系统功能紊乱相关，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均属于体液免疫应答中的效应分子，它们与各自相应的抗原结合，活化补体，促进吞噬细胞的颗粒性抗原产生反应等发挥免疫功能。若免疫功能紊乱，免疫球蛋白水平异常，导致细胞因子释放增多或减少，扰乱神经-内分泌-免疫系统[13]，出现机体乏力、疲劳等症状，并诱导机体细胞炎性因子异常升高，诱发炎性反应，出现肌肉酸痛、低热、失眠等症状[14]。有研究[15]表明，CFS患者的免疫球蛋白水平均低于正常人群，存在免疫功能低下。

现代医学使用抗抑郁、类固醇药物只对其并发症有一定作用，如沮丧、失眠和肌肉酸痛等，但没有足够的数据证明其对CFS有效[16]；使用少剂量的糖皮质激素作用持续较短，大剂量则会导致副反应（肾上腺功能抑制），反而不利于治疗[17]。而中医药治疗擅长调节整体功能，在临床治疗上有独特的优势。因此，运用中医药防治CFS具有良好的应用前景和临床价值。

由于精神压力大，饮食无规律、无节制，缺乏锻炼，消耗少等，机体痰湿内阻，脾气虚弱，气机不畅，使清阳之气不能上升，可能导致头重如裹，肢软乏力[18]，《温病条辨》中的三仁汤加减而来的四仁清湿汤，以祛湿化浊、益气健脾，方中的砂仁、冬瓜子、炒薏米、厚朴等有化湿功效，火麻仁、苦杏仁等通便的功效使有形之湿邪有所去处，辅以炒薏米、炒谷芽以健脾益气；脾气虚弱致纳运乏力，清气不能上升，浊气亦不得下降，则上不得精微之滋养而见头目眩晕，精神疲惫，中有浊气停滞而见腹胀满闷，下有精微下流而见便溏、泄泻等，以补中益气汤加化痰药物组成的补气化痰汤，以补气健脾纳运的同时，当先化湿祛浊，方中化橘红、竹茹、浙贝母、瓜蒌等有祛湿化痰功效，再加炙黄芪、当归、太子参、陈皮以健脾益气；脾胃纳化失常，气阴两虚，失去滋润与濡养的作用，则会使皮毛、肌肉、关节、脏腑以及骨髓、脊髓、脑髓的生理活动受到影响，脏腑组织的生理结构也可能遭到破坏，以沙参麦冬汤加减的益气养阴汤以益气养阴，方中沙参、玉竹、麦冬、天花粉、石斛均具有滋阴作用，再加炙黄芪、当归、柴胡、升麻补气升阳。在中医理论的基础上，运用“化湿—补气—养阴”阶梯疗法治疗CFS：应先化湿祛浊，通利气道；再健运脾土，补气化痰；最后益气养阴，调和阴阳；循序渐进，治病求本。

本实验研究采用随机对照、多盲、意向性分析，尽可能避免研究中的偏倚产生的误差。对照组采用甘麦大枣汤治疗，该方药出自张仲景《金匮要略》，由甘草、小麦、大枣三味药组成，具有养心安神、和中缓急、补脾益气等功效，适用于脏躁症。后世医家经过不断的探索实践，扩展了甘麦大枣汤的治疗范围，如缓解失眠、眩晕、萎证、郁证、多汗等[19]。《类聚方广义》用本方治疗癫痫、失眠、狂证等；《临证指南医案》则用以治疗郁证、痿证、痉证、月经不调等。现代临床用该方药研制的中成药脑乐静，具有养心安神之功，用于心神失养所致的精神忧郁、易惊不寐、多汗、烦躁等症。而CFS患者临床表现多不固定，伴随着乏力、睡眠紊乱、头痛、肌肉痛、低热和抑郁等症状[2]，多与甘麦大枣汤的临床症状相似。有研究[20]显示CFS亦属于中医“郁证”“不寐”“健忘”等范畴，因此选择甘麦大枣汤为本实验的对照组对本研究具有可比性。

本研究结果显示，阶梯疗法对CFS患者的临床症状及疗效优于对照组，采用甘麦大枣汤治疗，能改善患者的脑力疲劳及躯体疲劳。阶梯疗法能提高患者血清中免疫球蛋白IgG、IgA含量，人体内的免疫功能与免疫球蛋白IgA、IgG、IgM关系最为密切，免疫球蛋白的低下引起体内细胞因子的释放，细胞炎性等生物因素的改变，导致疲劳出现，阶梯疗法能提高患者血清的免疫球蛋白含量。

综上所述，“化湿—补气—养阴”阶梯疗法能提高患者血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量。并且通过提高CFS患者血清中免疫球蛋白来调整神经免疫系统功能，从而改善患者疲劳症状，提高患者生存质量。